Epidémiologie du mésothéliome

Structure des papillomavirus

Pages relatives à l'infection par HPV

Mécanismes infectieux et cancérogène de l'HPV
Tumeurs bénignes dues à HPV
HPV et Cancer du Col Utérin
HPV et Cancer du pénis

HPV et Cancers de l'oro-pharynx
HPV et Cancer du canal anal

La famille des papillomivrus est un group de petits virus, dépourvus d'enveloppe, ayant une double hélice d'ADN circulaire. Le génome se retrouve sur 7 à 8 kilobases. Il existe une forte conservation des gènes à travers les différentes populations de papillomavirus.

Du point de vue structure, on distingue la région régulatrice de la transcription en amont (URR upstream régulatory region), dont l'origine de la réplication (ORI), des régions docant pour des protéines précoces (Early proteins) : E1, E2, E4, E5, E6 et E6 et des régions plus importantes codant pour les protéines de structuresdites tardives (Late proteins) L1 et L2.

Explications du schéma ci-contre

E1 Hélicase de liaison
E2 Protéine de liaison - Régulateur de la transcription - Limitation de la réplication cellulaire
E4 Réorganisation du réseau de kératine des cellules différentiées, facilitant la transmission virale
L1 Protéine majeure de la capside
L2 Protéine mineure de la capside
E6 Evasion immunitaire - Dégradation de la protéine p53 - Dérégulation des télomérases.
E7 Evasion immunitaire -Dégradation de la protéine pRB et des autres membres de cette famille - Modulateur épigénétique
E5 Promotion de la croissance cellulaire et de l'évasion immunitaire
ORI Origine de la réplication
URR Région régulatrice d'amont

Infection des cellules épithéliales

Les papillomavirus sont très spécifiques d'une espèce et même d'un tissu. Le virus HPV ne se reproduit que dans les cellules épithéliales épidermoïdes.

Certains types de HPV sont associés avec des lésions génitales bénignes (HPV 6, 10, 11), d'autres avec des lésions génitales malignes (HPV 16, 18, 31, 33).

Les papillomavirus ont un tropisme spécifique pour les kératinocytes et une spécificité pour les sites anatomiques. HPV-1, associé aux verrues plantaires, ne s'observe que dans les épithéliums très kératinisés de la paume ou de la plante des pieds. HPV-16 est associé avec l'épithélium squameux du col utérin, et n'infecte jamais la plante des pieds.

Le cycle infectieux est complexe. Tout d'abord, le virus infecte une cellule épithéliale de la membrane basale, suite par exemple à un micro-trauma (une abrasion) qui expose la membrane basale et les cellules basales. De 50 à 100 copies du virus sont retrouvées dans chaque cellule. Lorsque les cellules se divisent, certaines protéines, notamment E6 et E7, ne sont exprimées qu'à un très bas niveau.

Lorsque la cellule épithéliale cesse de se diviser (kératinocyte mature), ceci signale au virus d'activer ses gènes, qui sont exprimés sous forme de miliers de copies. En cas d'atteinte cancéreuse, il existe une grande dérégulation des deux gènes E-6 et E7.

Dans les couches superficielles, tous les gènes viraux sont exprimés, notamment ceux qui codent pour L1 et L2 ; ils sont contenus dans une capside et peuvent ainsi quitter la cellule infectée.

Le temps nécessaire à cette maturation intra-cellulaire, de l'infection jusqu'à la production de particules virales, est d'au moins 3 semaines. Il n'y a pas de phase sanguine, ni de mort cellulaire.

Image empruntée à la publication de M.A. Stanley

Méthodes de diagnostic de l'infection

Outre les images classiques des koïlocytes retrouvés sur les frottis vaginaux, des techniques virales moléculaires ont été décrites.

Détection du génome viral dans l'ADN des cellules infectées par hybridation moléculaire à partir de l'ADN extrait du prélévement (technique dite de Southern Blot),

Hybridation in situ sur des frottis cellulaires soit avec immunofluorescence soit avec des techniques colorométriques,

Méthodes de PCR (polymérase chain reaction), en utilisant des amorces selon les génotypes,

Technique dite de capture d'hybrides ADN - ARN en phase liquide permettant un génotypage.

Les tests sérologiques sont trop généraux pour permettre une identification d'une infection cellulaire.

Mécanismes cellulaires de la transformation maligne

Dans les tumeurs bénignes, le DNA viral n'est pas intégré au DNA cellulaire, mais persiste comme un épisome (DNA circulaire cytoplasmique), alors qu'il est intégré dans les tumeurs malignes, avec de nombreuses copies du génome viral plus ou moins altérées.

Schéma de l’interaction entre le gène E7 avec les protéines chapeaux pRb et p107. La protéine E7 se combine avec la protéine Rb en déplaçant la liaison Cycline E – cdk2. Elle active ainsi le facteur E2F. Alors que dans la phase S, le couple cdk1 – cycline A doit se combiner avec la protéine p107 pour inhiber l’activité du facteur de transcription E2F, la protéine E7 se lie préférentiellement et va permettre au facteur E2F de rester plus longtemps actif.

Les gènes E6 et E7 sont toujours présents dans les cancers du col, suggérant un rôle transformant prédominant à ces gènes. A l'inverse, les gènes E1 et E2 sont souvent mal retranscrits dans le génome cancéreux, et auraient un rôle régulateur de l'expression des gènes E6 et E7.

Représentation très schématique de la réaction de la protéine p53 en présence de lésion du DNA (point rouge). On observe une accumulation de la protéine p53 sous forme tétramère, et de ce fait une transcription accrue pour la protéine p21 et un arrêt du cycle cellulaire. Si un ou plusieurs membre(s) du tétramère est modifié, la liaison avec le DNA ne se fait pas, la transcription de p21 est interrompue et le cycle cellulaire se poursuit. En cas de présence du papillomavirus, la protéine E6 se lie avec le tétramère p53, empêchant la transcription de la protéine p21 et permettant la poursuite du cycle cellulaire.

Le gène E6 peut se combiner avec la protéine p53 et induire sa dégradation protéolytique in vitro. La plupart des cancers du col de l'utérus ont une intégration des gènes du papillomavirus (nombreux types HPV) et des protéines p53 et pRb normales (80 à 90% des cas).

Dans les quelques formes où on ne retrouve pas de papillomavirus, on note une altération d'une voire de ces deux protéines (mutations).

Le schéma, emprunté à la publication de Liviu Feller et coll résume les différentes modifications induites par le virus HPV au niveau de la cellule épithéliale.

L'infection persistante du virus HPV finit par entraîner une intégration du virus au niveau du génome de la cellule.

Il en résulte une synthèse accrue et anormale de deux protéines virales oncogènes : E6 et E7.

E6 exerce sont activité, tout d'abord, en contrecarrant l'activité régulatrice de la protéine p53. Elle exerce aussi une activité au niveau des protéines de membrane PDZ qui assurent la cohésion de l'épithélium, ce qui aboutit à une irrégularité de l'épithélium. En outre, l'activation de la télomérase (normalement inhibée dans la plupart des cellules somatiques) favorise l'immortalisation de la cellule infectée.

E7 agit principalement au niveau de la protéine du rétinoblastome (pRb) en dérégulant le cycle cellulaire et empêchant les contrôles nécessaires à une transmission harmonieuse du matériel génétique (erreurs det duplication des chromosomes), dérégulant les protéines comme le facteur de transcription AP-1, les protéines régulatrices p21 et p27, ainsi que des anomalies des protéines membranaires en rapport avec les antigènes du complexe d'histocompatibilité.

La cellule devient instable.

S'y ajoutent d'autres facteurs : le tabagisme, d'autres mutagènes (?), les infections locales, les troubles immunitaires (comme par exemple le VIH) et des troubles de la régulation épigénétique.

Ceci aboutit à une cellule cancéreuse.

Bibliographie

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High-Risk Human Papillomaviral Oncogenes E6 and E7 Target Key Cellular Pathways to Achieve Oncogenesis.
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Narisawa-Saito M et coll,
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M.A. Stanley
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