Hpatocarcinome

Le virus de l'hépatite B

Le virus de l'hépatite est composé d'un DNA circulaire, partiellement double brin, dont aucun brin n'est fermé. Le brin le plus long (L) mesure 3.300 paires de bases, le bras court (S : small) est de longueur variable, en générale entre 1.600 et 1.800 paires de bases et est dépourvu de gène codant. La transcription ressemble à celle des rétrovirus : le DNA viral migre vers le noyau où il est complété pour fabriquer un DNA circulaire double brin complet superenroulé. Une RNA polymérase II de l'hôte transcrit un mRNA qui est ensuite transféré dans le cytoplasme où il va être rétro transcrit par une transcriptase inverse en DNA viral.

Structure simplifiée du virus Hépatite B avec les principaux antigènes de surface retrouvés.

L'antigène spécifique HBs (antigène Australia), correspondant aux protéines d'enveloppe, circule dans le sang des malades atteints (virus vides en général), permettant un diagnostic sérique aisé.

L'antigène HBc, antigène de la capside, est impliqué dans la replication du virus de l'hépatite B. Il provoque la production d'anticorps spécifiques anti HBc, qui n'apparaissent dans le sang qu'au moment de la convalescence de la maladie.

L'antigène HBe, situé à la surface du virion, passe dans le sang très rapidement après l'infection. Son dosage permet d'évaluer la quantité de virus présents et leur pouvoir infectant. Il provoque la production d'anticorps antiHBe, dont l'apparition est le signe d'une évolution favorable de la maladie.

Au cours de l'hépatite aigüe, on retrouve dans le sang les différents antigènes de surface. La nature aiguë de l'infection est signée par la présence d'IgM. La présence d'IgG contre ces antigènes, et la disparition de ces antigènes dans le sang, signent, le plus souvent, la guérison. Au cours de l'hépatite chronique, on retrouve l'Antigène HBs et l'antigène HBe pendant de longues périodes.

Le virus de l'hépatite C

Le virus de l'hépatite C est un virus à ARN, qui se transmet essentiellement par voie sanguine (transfusions, usage de drogues intra-veineuses, tatouages, utilisation multiple d'aiguille pour vaccination), mais aussi plus rarement au cours d'un rapport sexuel non protégé avec présence de sang). Il n'y a pas de transmission de la mère au nourrisson sauf en cas de co-contamination par le virus HIV.

Le plus souvent, l'infection passe inaperçue (peu de symptômes), avec seulement (si on les recherche) une virémie et une augmentation des transaminases. Le virus se reproduit dans le cytoplasme cellulaire et n'intègre pas le génome de la cellule infectée.

Structure du virus de l'Hépatite C
d'après Fei-Fei Liu et coll "Oncogenic viruses and tumor viruses" in Basic Science of Oncology (I. Tannock ed)

Génome du virus de l'hépatite C
d'apèrs J.-M. Pawlotsky "Le virus de l'hépatite C"
Médecine/Sciences 2002 ; 18 : 303-14

Le virus reste présent de façon chronique dans 60% à 80% des cas, entraînant une forte réaction T lymphocytaire qui n'élimine pas le virus. La persistance du virus est à l'origine de lésions chroniques hépatiques, cirrhose et hépato-carcinome : le virus ne s'intègre pas dans l'ADN de la cellule hépatocytaire, mais la proteine capsidique aurait un potentiel oncogénique fort. La mort hépatocellulaire entraînée par le virus et la réaction inflammatoire entraîne une régénération hépatocytaire forte, pouvant être à l'origine de mutations cellulaires. L'évolution vers l'hépatocarcinome est fréquente.

L'hépatocarcinome

L'hépatocarcinome (ou carcinome hépato-cellulaire CHC) est un cancer très fréquent dans le monde (le 5ème cancer) qui est le troisième cancer mortel. Son incidence varie beaucoup d'un continent à l'autre : de 5.8 cas pour 100.000 hommes en Europe, à plus de 35 pour 100.000 en Asie de l'Est (notamment au Japon). Une autre région très atteinte est l'Afrique sub-saharienne.

La plupart de ces différences sont en rapport avec l'infection chronique par le virus de l'hépatite (soit hépatite B soit hépatite C). En Asie, plus de 53% des hépatocarcinomes sont en rapport avec l'hépatite B.

En effet, l'hépatocarcinome survient presque toujours sur un foie endommagé par une maladie chronique. Les causes les plus fréquentes sont le virus de l'hépatite B, le virus de l'hépatite C, l'intoxication alcoolique, la stéatohépatite non alcoolique (NASH), le diabète et l'obésité, et l'intoxication par l'aflatoxine (cf. feuille spécifique).

Cancérogenèse induite par le virus hépatitique

L'hépatite aiguë se transforme dans près de 10% des cas en hépatite chronique. Le virus de l'hépatite B s'intègre dans le DNA de la cellule hépatique, ce que ne fait pas le virus de l'hépatite C.

Deux protéines paraissent importantes pour stimuler la multiplication anarchique :

la protéine X (ou HbX) qui stimule de nombreux oncogènes promoteurs : stimulation du récepteur des facteurs de croissance, de la voie de signalisation cytoplasmique Ras, de la protéine kinase C de même que l'inhibition de la protéine p53.

les protéines PreS1 et PreS2, qui sont des protéines transmembranaires et activent la voie de la protéine kinase C.

Action des deux protéines majeures du virus de l'hépatite sur la stimulation des oncogènes, sur deux voies de signalisation majeures du signal entre les récepteurs activés et le noyau.

Enfin, le processus inflammatoire chronique qui entraîne la mort par apoptose des cellules hépatiques et leur régénération constante, augmente le nombre de mitoses hépatiques et favorise la propagation des anomalies nucléaires.

A un stade plus avancé de la maladie, on note par ailleurs de nombreuses altérations des gènes répresseurs des tumeurs (notamment les gènes pRb, p16INK4a, APC).

Prévention de l'hépatocarcinome

Plusieurs étapes existent concernant la prévention de l'hépatocarcinome consécutif à une hépatite B ou C.

La première concerne le traitement de ces hépatites, surtout à partir du moment où elles deviennent chroniques.

Le traitement de l'hépatite B (dans sa forme chronique ) fait appel à l'Interféron et aux analogues des nucléotides (Lamivudine, Entecavir).

Le traitement de l'hépatite C fait appel à l'Interféron souvent associé aux analogues nucléosidiques de synthèse (Ribavirine), ou aux inhibiteurs de protéase (anti NS3 anti NS5) comme leTélaprévir ou leBocéprévir, ou aux inhibiteurs de la polymérase NS-5B comme le Sofosbuvir, ou la polymérase NS-5A comme l'Elpatasvir.

La seconde mesure concerne l'évitement des autres facteurs pouvant provoquer un hépatocarcinome (cités plus haut) et notamment l'alcool, le tabac et l'obésite (diabète)

Vers une vaccination généralisée

La corrélation entre l'hépatite chronique et la survenue de l'hépatocarcinome a fait mettre en place des essais de prévention par vaccination notamment en Afrique sub-saharienne. Taiwan est une des régions où la vaccination a été la plus énergiquement menée conduisant à une réduction de près de 90% des cas de cancer hépatocellulaire.

Taïwan était un pays à très forte incidence d'hépatocarcinome, notamment chez l'enfant, en rapport avec une infection par le virus de l'hépatite B quasi constante. La vaccination systématique des enfants depuis 1984 a sérieusement réduit le nombre d'hépatocarcinome. Cette vaccination se poursuit maintenant jusqu'à l'âge adulte dans ce pays.

Le tableau ci-dessous montre l'effet obtenu dans un certain nombre de pays du Sud-Est asiatique, où l'incidence était très forte en rapport avec l'infection hépatitique plus ou moins chronique.

Effet positif de la vaccination au niveau des pays du Sud-Est Asiatique
Bangladesh, Bhutan, Corée du Nord, Maldives, Nepal, Sri Lanka, Thailande
d'après L. Childs et al. Vaccine 2018 January 02; 36(1): 6–14

Actuellement, il n'existe aucun vaccin pour l'infection par le virus de l'hépatite C. De nombreuses difficultés techniques existent et notamment la difficulté à tester ces vaccins (seuls le chimpanzés feraient une maladie proche de la maladie humaine). En outre, il existe un grand polymorphisme génétique, nécessitant une forte antigénicité multispécique. La réaction immune doit être à la fois sérique (contre l'enveloppe du virus) et cellulaire, intéressant les deux populations de cellules T ( CD4+ and CD8+). Actuellement, nous ne possédons pas un tel vaccin.

Bibliographie

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