Rtrovirus

La leucémie aiguë à cellules T de l'adulte a été décrite par Takatsuki en 1977, comme une prolifération maligne des lymphocytes CD-4. Elle existe à l'état endémique au Japon, dans les Caraïbes. Elle ressemble au mycosis fungoïde ou au syndrome de Sezary, mais entraîne la mort du malade en seulement 2 à 4 mois. Elle est précédée fréquemment par une phase pré-leucémique sous forme de lymphocytose chronique. On observe très fréquemment une hypercalcémie maligne.

Aspect typique des cellules leucémiques T avec un noyau multilobulé 'en fleur' (d'après Matsuoka)

Le virus HTLV-1 a été découvert par R. Gallo (1980), puis par M.Yoshida (1982). Les preuves de l'implication de ce virus sont claires : il est présent dans toutes les cellules malignes d'un malade, il peut infecter in vitro des T-lymphocytes CD-4 et les immortaliser. Son génome est intégré dans le DNA cellulaire, dans une seule région pour un même malade. On retrouve des anticorps anti-HTLV-1 chez les malades, et des anticorps monoclonaux anti-HTLV-1 ne réagissent qu'avec les cellules malignes.

Transmission

Le rétrovirus infecte les enfants par le lait de la mère, mais peut être transmis par voie sexuelle, transfusion sanguine ou souillures de seringue. Un temps de latence d'environ 35 ans est observé habituellement. On retrouve des anticorps anti-HTLV-1 de façon beaucoup plus large dans les zones touchées tout autour de l'océan Pacifique (environ 12 millions d'individus seraient infectés). Le risque de développer une leucémie chez les séro-positifs HTLV-1 est de l'ordre de 6.6 % chez l'homme et de 2.1 % chez la femme.

Les cellules leucémiques ont un noyau polylobulé "en fleur". A leur surface, on retrouve l'expression des marqueurs suivants : CD3+, CD4+, CD5+, CD7-, CD8-, CD25+. Toutes les cellules leucémiques contiennent le virus, au même endroit pour un seul individu (origine clonale de la leucémie), mais à des emplacements variés sur le DNA pour deux individus différents.

Schéma de l'infection par HTLV1 : les cellules sont infectées de proche en proche. Sous l'influence du gène Tax, elles se développent. Le gène Rex inhibe Tax et les cellules T suppresseurs éliminent des lymphocytes CD4+ infectés. Tardivement (jusqu'à 60 ans après l'infection), le génome des cellules infectées est modifié (modifications géniques et épigénétiques) et les cellules leucémiques apparaissent.

Le gène Tax du virus HTLV-1 fabrique une protéine Tax qui active le segment LTR et une autre structure Rex qui inhibe la réplication virale. L'action mitogène est en rapport avec deux facteurs de transcription cellulaire CREB et NF-κB, impliqués dans la régulation de la phase S. Tax se lie aussi aux autres facteurs de régulation du cycle cellulaire (notamment p15 INK4).

On ne connaît pas le second ou le troisième agent nécessaire pour induire la leucémie chez les sujets porteurs du virus HTLV-1 (autre virus, acteur chimique, ?).

Clinique - Prévention - Traitement

On peut prévenir la transmission du virus en supprimant l'allaitement par les mères infectées, les précautions dans les rapports sexuels et l'évitement des donneurs de sang infectés (ou l'utilisation de seringues à usage unique chez les drogués).

Cependant, aucun vaccin n'a été trouvé à l'heure actuelle.

De même, il existe un temps de latence très long entre l'infection initiale et le développement de la leucémie. Cependant, aucune méthode n'a été trouvée pour prévenir cette transformation tardive.

Le syndrome leucémique s'accompagne souvent d'une hypercalcémie.

Enfin, le traitement de la leucémie est très décevant et la mort survient rapidement. La chimiothérapie ne semble pas améliorer le pronostic et serait même, pour certains auteurs, délétères. On propose souvent un traitement associant Interféron et AZT.

Des études sont en cours testant de nouveaux antimétabolites (Cladribine, Clofarabine, Pralatexate), des anticorps monoclonaux (Mogamulizumab, Daclizumab, Alemtuzumab, Brentuximab vedotin), les inhibiteurs de protéasome (Bortezomib, Carfilzombib), des immunomodulateurs (Lenalidomide). Beaucoup de ces études sont tout juste initiées.

Le nombre d'essais thérapeutiques différents traduit bien l'absence de résultats très positifs. Les résultats observés sont assez modestes : les taux de réponse sont faibles (20 à 50%) ; la survie sans progression (PFS) est le plus souvent de l'ordre de quelques mois ; la survie ne dépasse guère deux années.

Bibliographie

Matsuoka M.
Human T-cell leukemia virus type I at age 25: a progress report. 2005 Jun 1;65(11):4467-70.

O. Hermine, et coll.
A rewiew of new findings in Adult-T-Cell leukemia-lymphoma: a focus on current and emerging treatment strategies.
Adv Ther 2018, 35, 135 - 152

A. Soltani, et coll.
Molecular targeting for treatment of human T-lymphotropic virus type 1 infection.
Biomedicine and Pharmacotherapy, 2019, 109 , 770 - 778

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