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Dernière modification effectuée
le 28 November 2011
Etudes phase IV

Le biais des études cliniques randomisées

Les grands essais cliniques randomisés sont réalisés sur des populations pré-définies, de manière extrêmement rigoureuse, a priori très homogènes, avec une liste limitative de comorbidités et de traitements associés. Le suivi est, en général, assez court. Le nombre de malades étudiés est limité.

Tout ceci ne correspond pas tout à fait à la vraie vie.

Les études phase IV

Il s’agit d’un terme quasi spécifiquement français.

On appelle ainsi les enregistrements de traitements en dehors de tout tirage au sort. Elles permettraient d’affirmer l’efficacité du traitement et de confirmer les toxicités observées. L’argument essentiel à leur réalisation est que les essais phase III sélectionnent des populations de malades particuliers, et ne répond pas à la réalité de l’utilisation quotidienne. Ils éliminent les malades ayant une pathologie associée ou un trop grand age ou vu trop tard, etc..

Si cet argument est vrai, il faut bien convenir que beaucoup d'études phases IV (à différencier de la pharmacovigilance) n’apportent que peu de renseignements. On hésite souvent, au moins dans un premier temps, à traiter des malades jugés trop fragiles.

Fréquemment, le but plus ou moins avoué (en dehors des procédures d'ATU : Autorisations transitoires d'utilisation, qui permettent d'utiliser les médicaments juste avant leur commercialisation) est de pouvoir se procurer une molécule nouvelle plus ou moins gratuitement.

Les études observationnelles sont des essais Phase IV contrôlés.

Qu'est-ce qu'un étude observationnelle ?

Quand on veut transposer ces études dans la pratique quotidienne, on se heure parfois à des variations importantes dans les caractéristiques des personnes malades, du fait des pathologies associées, des autres médicaments pris en considération, des difficultés d'observance, des problèmes psychologiques ou sociaux renontrés chez les malades. En outre, les médecins et les soignants en général n'ont pas la même attention que les expérimentateurs. Il en résulte des interactions imprévues, des effets adverses inattendus, voire une efficacité réduite par rapport à ce qu'on attendait, du fait de l'étude princeps.

Les études observationnelles ont pour but de vérifier l'exactitude des observations expérimentales dans la vraie vie. Elles correspondent à des études Phase IV bien planifiées.

Dans cette approche, le chercheur observe la population un phénomène, mais n'intervient pas sur le cours naturel des événements.

Tout se serait passé de la même façon si l'étude n'avait pas eu lieu (notamment en pharmacologie). Ces études s'intéressent aux effets des comportements des médecins, des malades et de l'observace du traitement. Elles prennent en compte également les plaintes, même mineures, des patients et de la répercussion du nouveau traitement sur le parcours de soins des patients.

Du fait de leur caractère observationnel, ces études peuvent présenter de nombreux biais, notamment par l'absence de comparateur. Elles peuvent différencier des populations selon des critères nouveaux, mais il est souvent difficile de faire un lien de causalité précis.

Ces études ont aussi un intérêt économique puisqu'elles permettent d'évaluer l'impact de nouvelles thérapeutiques.

Exemple du cancer colique métastatique

De grandes études randomisées ont montré l'intérêt de l'utilisation de chimiothérapie dans les cancers du colon métastatiques. Ainsi, l'association FolFiri (5-FU, Acide Folinique et Irinotécan) semble aussi efficace que l'association Folfox (5-FU, Acide Folinique et Oxaliplatine) en terme de survie sans récidive et de survie globale. Cependant, ces études ont été réalisées dans des grands centres universitaires, chez des patients de moins de 75 ans, voire plus jeunes.

Dans la vie de tous les jours, les malades atteints d'un cancer métastatique du colon ont souvent âgés, autour de 75 ans, sont traités dans de petites structures. Ces malades souffrent généralement de co-morbidités importantes. Les conclusions des essais randomisés s'appliquent-elles aux malades habituels.

M.Moehler et coll montrent que, dans un contexte strictement observationnel, avec une centaine de centres hospitaliers de taille moyenne, il est possible d'administrer à des sujets plus âgés, une chimiothérapie à base de Folfiri, sans toxicité excessive. La survie moyenne est inférieure chez les sujets de plus de 70 ans (de l'ordre de 19.4 mois) par rapport aux sujets plus (26.5 mois).

Autres exemples

D'autres exemples d'études observationnelles peuvent être données, confirmant le plus souvent, la valeur des études randomisées.

Ainsi, le rôle de bevacizumab a été confirmé dans le traitement du cancer du colon au stade métastatique, ainsi que sa bonne tolérance établie dans l'étude de A. Sobrero et coll. La convergence des études observationnelles conforte le rôle important de cette nouvelle molécule.

Dans une autre pathologie, le cancer du poumon, non à petites cellules et non épidermoïde, le bevacizumab a vu son rôle conforté, et permet de bien définir les toxicités observées (protéinurie, hypertension) ainsi que l'efficacité des mesures préventives utilisées (Etude de Tsai et coll).

Dans cette même pathologie, la découverte de l'efficacité de l'erlotinib comparable voire supérieure à celle de la chimiothérapie a été confirmée par une grande étude Phase IV portant sur plus de 5.000 malades à travers le monde (Etude de M.Reck et coll). Un très fort taux de contrôle (près de 70%), une médiane de survie de 8 mois s'accompagnent d'effets secondaires modestes, avec seulement 5% d'arrêt pour toxicité sévère.

Tumeurs rares

Pour certaines tumeurs rares, il est difficile de mettre en place de véritables essais randomisés.

La pratique observationnelle de tous les cas observés chez les participants permet déjà d'évaluer l'efficacité de certaines mesures (cancer de l'enfant, sarcome de Kaposi, par exemple).

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