BareCote
Lien RSS

Contact

Ce site respecte les principes de la charte HONcode
en collaboration avec la HAS
(loi 2004-810 du 13/8/2004)

Dernière modification effectuée
le 10 June 2011
Etudes phase III

Ce sont des essais comparatifs. Ils ont pour but de montrer la supériorité d’un traitement par rapport à un traitement de référence. Alors que les phases II s’intéressent à la réponse, les essais phases III s’intéressent à la survie. Les études de survie sans récidive ont moins d’intérêt : plus on recherche une récidive (nombreux examens cliniques, radiologiques ou biologiques), plus vite on la trouve.

Dans ces études, il y a donc toujours un bras contrôle.

Contrôles historiques

Peut-on utiliser des contrôles historiques ?

En théorie, oui à condition de faire un appariement précis entre les sujets témoins anciens et les sujets traités. Cependant, sauf en cas de traitement innovant très actif (une rareté), il n’y aura pas une différence substantielle (du simple au double par exemple), et bien des artefacts viendront réduire à néant la différence soi-disant ‘significative’. On peut citer notamment des facteurs pronostiques peu ou mal connus antérieurement, des différences dans la sélection des patients (d’habitude, les patients dans les essais sont en meilleur état général que les autres), et enfin des différences dans les traitements associés, (chirurgie, radiothérapie, soins palliatifs) qui peuvent modifier considérablement la survie.

Un autre aspect très important et limitatif pour les essais avec contrôle historique est la modification éventuelle des classifications avec le temps. La migration d'un stade à l'autre peut nuire considérablement à la valeur de ces contrôles historiques avec une apparente amélioration des résultats pour des stades de début. Ainsi, dans le cancer de l'ovaire, la pratique systématique des laparotomies et des biopsies péritonéales a transformé de soi-disant stades I en stades IIIa. A-t-on réellement amélioré les stades I (ancien style) qui comprenaient des stades I (de bon pronostic) et des stades IIIa (de pronostic plus réservé) avec la nouvelle thérapeutique T ? Déjà une meilleure classification a permis un progrès.

En outre, lorsqu'on batit une succession d'essais cliniques, le bras expérimental plus efficace devient le bras témoin pour l'étude suivante. Ainsi, on observe une amélioration notable de la survie des sujets dans les bras témoins et une modification (à la baisse) de la gravité des cancers des sujets inclus (par exemple, pour le cancer du sein, diminution de nombre de femmes avec une grosse tumeur T2 ou avec beaucoup de ganglions positifs. De ce fait, meilleurs facteurs pronostiques et meilleure efficacité du traitement standard entraînent une amélioration de la survie du groupe témoin (passant en moyenne de 69% pendant les années 1980 à 81% pendant les années 2000 (cf. étude de B.Seruga et al). L'amélioration d'un nouveau traitement devient minime (de l'ordre de 2%) et pour être significative nécessite l'inclusion d'un nombre croissant de patientes. De ce fait, les nouvelles études ne démontrent souvent que des résultats ayant une pertinence limitée.

Randomisation

Le tirage au sort (ou randomisation) est la seule méthode objective intéressante quand les différences entre les bras du traitement seront relativement peu importantes (5 à 15% de survie). Que signifie ce tirage au sort ? Tout d’abord, cela signifie que les malades inclus dans le bras témoin recevront le meilleur traitement que l’on peut proposer actuellement. On ne fait courir aucun risque particulier nouveau aux malades dans ce bras.

Ensuite, cela signifie que les études phases II (ou pré-phases III) permettent de penser que le traitement du bras étudié est vraisemblablement au moins aussi efficace (en principe, plus efficace), ou moins toxique que le bras témoin. On espère ainsi donner une chance nouvelle supplémentaire à ces malades, mais on ne le sait pas.

Il n’est pas éthique de comparer un bras inefficace à un bras efficace, et un tel protocole (si jamais il était proposé) ne ‘passerait’ pas au travers de la critique du Comité de Protection des Personnes (Comité d’Ethique) institué en 1988 par la loi HURIET.

En réalité, le tirage au sort est la solution éthique (et scientifique) pour le malade, car il lui propose toujours une bonne solution. C’est la seule méthode valable pour affirmer un nouveau standard, mais surtout pour éliminer des thérapeutiques toxiques mais sans efficacité supérieure. Ce sont les médecins qui ne pratiquent aucun essai qui n’ont pas une attitude éthique. Ils se réfugient derrière de pseudo arguments de liberté de prescription ou de conscience professionnelle. En réalité, ils se voilent la face et ne veulent pas admettre, vis à vis d’eux-mêmes et des malades, leur (notre) ignorance habituelle du meilleur traitement pour nos malades.

Dans le cas des essais, science et éthique sont intimement liées. Hors des essais et hors des traitements standards validés, c’est l’ignorance, la croyance et l’orgueil du médecin qui risquent de guider son intelligence.

Aspects pratiques

Comment vivre et annoncer le tirage au sort ? C’est difficile mais non impossible. On n’est pas obligé d’annoncer - tout de go - que le traitement est tiré à pile ou face. Le malade, à juste titre, prendra le médecin pour un joueur. Mais, on peut annoncer les deux options thérapeutiques (surtout si elles sont très différentes) et dire qu’on va en choisir une, qui sera, de toute façon, un bon traitement pour le cas particulier.

Il convient d'obtenir un consentement éclairé écrit et signé.

Un cas pour l’instant très difficile est le choix entre un traitement (peut-être inutile et de toute façon toxique) et l’absence de traitement (exemple : hormonothérapie immédiate sur marqueurs ou seulement après l’apparition de signes cliniques). En effet, les médecins partisans du traitement (ils y croient et ont du mal à proposer l’abstention thérapeutique) et les médecins partisans de la surveillance (ils ne croient pas au traitement) se partagent en général le recrutement des malades, mais doivent présenter les deux possibilités. D’autre part, une explication très précise peut être difficile à vivre pour le malade, notamment lorsque la rechute surviendra. La non annonce de la randomisation (projet à l’étude) faciliterait la réalisation de tels essais (indispensables pour la santé publique).

Un exemple classique de l’importance d’un tel essai : la prescription de distilbène à 5 mg vs 3 mg vs placebo dans les cancers de la prostate métastatique. Le groupe 3 mg a une survie supérieure au groupe placebo, mais le groupe 5 mg a une survie très nettement inférieure du fait du nombre de complications thromboemboliques observées. Les partisans du distilbène à fortes doses (plus on traite, plus on a de chances de guérir) ont donc dû modifier leur attitude.

Un point essentiel : le malade cherche avant tout à être rassuré, et si le médecin croit dans la valeur de l’essai, il persuade assez facilement le malade d’y participer. S’il n’y croit pas, on peut supposer que l’essai n’est pas bon, ou bien que le médecin n’est pas un scientifique, car l’éthique est toujours présente dans l’essai. L’attitude du médecin fait beaucoup pour la confiance du malade. On peut aussi affirmer que le malade sera mieux suivi à l’intérieur d’un essai qu’en dehors d’une étude thérapeutique. De toute façon, il ne s’agit jamais de contrainte (cf. loi HURIET), et le médecin ne doit pas être perturbé par le refus de participation du malade.

Un autre point important pour permettre des inclusions nombreuses est de garder l'essai simple. A l'heure actuelle, de nombreux investigateurs multiplient les examens complémentaires soi-disant nécessaires à l'inclusion ou au suivi des malades, alors que ces examens ne sont jamais demandés habituellement dans les traitements standards. Quelle est leur réelle nécessité ? S'il s'agit d'un véritable essai de stratégie thérapeutique, basé sur la survie, beaucoup de ces examens n'apportent guère de renseignements majeurs et viennent compliquer la tâche du clinicien, qui refusera d'imposer à son malade des examens inutiles. Là encore, éthique, esprit scientifique et bon sens doivent cohabiter. Les recrutements dans les essais seront plus nombreux.

Aspects statistiques

Pour être valide, une étude phase III doit inclure un nombre suffisant de malades permettant de conclure qu’un bras est statistiquement plus efficace. Il convient donc de s’assurer d’un recrutement suffisant (en général, par la participation de nombreuses institutions, et en évitant un sous-groupe de patients particulièrement rares). De nombreuses études sont arrêtées en cours de route (participation insuffisante - nouveaux traitements plus efficaces - phénomène de mode) et ne permettent pas de conclure. La publication de ces études insuffisantes ou qui concluent négativement est aussi importante que celle des études positives, car des méta-analyses peuvent être faites (cf. plus loin).

Les CHU et les CRLCC, mais aussi d'autres structures cancérologiques publiques ou privées, participent à de très nombreuses études phases III au sein de groupes internationaux, nationaux ou pour l'industrie pharmaceutique.

Signification réelle des études phase III

Un certain nombre de publications récentes laissent planer un doute sur la signification réelle des résultats obtenus : peut-on généraliser ceux-ci aux situations cliniques habituelles ? Quelle est la pertinence clinique ? Quel effet thérapeutique réel est obtenu.

Doit-on considérer comme significatif une étude qui ne montre qu'un bénéfice clinique ou qu'une survie sans progression augmentée ? Ou qui ne montre une augmentation de la survie de quelques jours ?

Quelle est l'évaluation du risque induit par la nouvelle thérapeutique (exemple du bevacizumab dans le cancers du poumon avec le risque hémorragique) ou des modifications sur la qualité de vie ?

Les agences gouvernementales donnent parfois l'autorisation d'utilisation alors que le bénéfice est réduit, répondant à une pression 'médiatique' sur la foi de quelques études 'randomisées' habilement mises en valeur, aboutissant à un pseudo 'progrès majeur'. L'explosion des coûts est la conséquence immédiate de cette attitude frileuse.

En fait, peu d'études testent l'hypothèse de la signification clinique : 'je veux montrer que tel nouveau traitement améliore de x % la survie globale ou de y mois la durée moyenne de survie, parce que cela a une pertinence clinique'. Peu de présentations explicitent le bénéfice clinique recherché (avant la mise en route du traitement), la signification réelle de ce bénéfice (éventuellement observé), l'importance des effets secondaires qui réduisent ce bénéfice et l'applicabilité à une population habituelle de ce bénéfice observé sur une population spécifique.

On lira avec intérêt le commentaire de I.Floriani et les recommandations du groupe GRADE pour la création de recommandations selon la qualité de l'évidence produite et la force de la recommandation (toute une série d'articles avec accès libre).

 

Compteur français