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Dernière modification effectuée
le 8 February 2010
Etudes phase I

On distingue généralement quatre types d’essais thérapeutiques :

Les phases I

Elles ont pour but de déterminer la dose thérapeutique utilisable en clinique, en définissant la dose maximale tolérable. La dose initiale d’étude, les examens spécifiques à pratiquer, les toxicités potentielles sont déduites des études animales.

Le passage aux études chez l’homme nécessite de définir une dose initiale de départ. On se sert du rapport du poids et de la surface corporelle Km. Il est égal à 3.0 pour la souris (qui pèse en moyenne 20 g pour une surface corporelle de 66 cm2) et de 37 chez l’homme adulte (poids de 60 kg pour une surface corporelle de 1,6 m2). On utilise une dose de 1/10ème de la LD-10 de la souris (dose qui tue 10% des souris) , en corrigeant avec les Km décrits plus hauts.

Dose initiale chez l’homme = 1/10 * Dose LD-10 souris * Km homme / Km souris.

En général, des études sur d'autres animaux ont été faites auparavant à la recherche d'une toxicité (extra-hématologique), non retrouvée chez la souris, particulière à cette espèce pour la rechercher systématiquement chez l'homme lors de l'expérimentation phase I

On augmente progressivement la dose initiale par paliers, une fois l’absence de toxicité majeure d’un palier affirmée.

Les malades inclus dans les phases I sont des malades ayant malheureusement épuisé toutes les ressources thérapeutiques habituelles, présentant des pathologies diverses et pour lesquelles est proposé un traitement 'pouvant présenter une certaine efficacité' mais en expérimentation. Il est clairement indiqué au patient que cette recherche bénéficiera surtout aux autres malades : cet aspect donne souvent un sens important pour les malades en fin de vie.

Le tableau suivant indique la préparation d'une telle étude où l'on a montré une toxicité hématologique majeure chez la souris. La dose de 1mg/m2 a été choisie parce qu'elle correspond à un 1/10 ème de la dose léthale LD 10 de la souris. Les toxicités sont celles de l'OMS.

Dose Nombre de malades Nombre de cures Toxicité observée Résultat thérapeutique
1 mg/m2

3 patients

9, 8, 5 1 leucopénie grade II Aucune réponse
1.5 mg/m2 3 patients 5, 9, 2 2 leucopénies grade II,
1 leucopénie grade III,
1 thrombopénie grade II
1 réponse partielle
2.0 mg/m2 3 patients 9, 4, 6 3 leucopénies grade III 1 réponse complète,
1 réponse partielle
2.5 mg/m2 3 patients 4, 5, 1 2 leucopénies grade IV,
1 leucopénie grade III,
1 toxicité neurologique gr II
0 réponse
3.0 mg/m2 2 patients 2, 1 2 leucopénies grade IV,
1 toxicité neurologique gr III
0 réponse

Dans l'exemple artificiel construit ci-dessus, on retiendra la dose de 2 mg/m2, car au-delà on observe des toxicités assez importantes. Le fait d'observer des réponses n'a pas de signification particulière, sauf qu'elles aiguillent vers le type de cancer qui pourrait bénéficier de ces traitements. Il est impératif d'avoir peu d'équipes et très soudées pratiquant les phases I pour pouvoir arrêter très vite l'expérimentation en cas d'effet toxicique inattendu.

En pratique, seuls quelques centres pratiquent en France des phases I. On peut en déduire, outre la dose maximale tolérable, les principales toxicités cliniques et biologiques, avec éventuellement les mesures préventives à utiliser.

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