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Dernière modification effectuée
le 04/09/2017
Epigenetique

Rappel de quelques éléments sur l'épigénétique

 

L'épigénétique étudie les modifications héréditaires de l'activité gènique qui ne sont pas en rapport avec une modificatin de la séquence de l'ADN. Les modifications épigéntiques intéressent la régulation génétique et l'expression des gènes induites par la struction et la conformation de l'ADN avec la chromatine. Ces transformations peuvent interagir avec les facteurs de transcription.

Les modifications épigénétiques sont de plus en plus étudiées. Trois systèmes paraissent jouer un rôle majeur :

      • la méthylation de l'ADN,
      • les modifications des histones,
      • l'ARN non codant, aboutissant à l'extinction de la transcription du gène.

Dans cette courte revue, nous étudierons les deux premiers mécanismes, parce que des médicaments sont maintenant utilisés pour lutter contre le cancer.

cytosine-methylation
Expression du gène

Naturellement, les acides nucléiques de la région promotrice de la transcription du gène par l'ARN ne sont pas méthylés.

La région promotrice de la transcription du gène par l'ARN polymérase peut être le siège de méthylation au niveau des résidus cytosine de ces régions (îlots CpG, ainsi appelés en raison de la grande proporition de bases Cytosine et de base Guanine).

La méthylation est réalisée par des enzymes appelés ADN-Méthyltransférase (DNMT). Ces enzymes et d'autres protéines de liaison aux îlots CpG, activent l'histone dé-acétylase des histones (HDAC), ce qui permet une plus grande cohésion entre l'ADN, la formation d'un enroulement très serré de l'ADN autour de l'histone. La machinerie transcriptionnelle n'a plus accès à l'ADN ce qui inhibe la transcription de l'ADN.

acétylation

La structure chromatinienne est contrôlée par des modifications importantes des histones, notamment des méthylations, phosphorylations et acétylations qui ont lieu au niveau des extrémités des histones. Les lysines terminales peuvent être acétylées, modifiant l'équilibre électrostatique de l'histone et la façon dont l'ADN (acide) s'enroule autour des histones. D'autres acides aminés peuvent être modifiés (notamment la déplétion des acides aminés en groupe méthyl, acétyle ou phosphate).

Histone

La forme physique de l'histone et l'enroulement de l'ADN sont en rapport avec l'acétylation et la dé-acétylation de l'histone. Ces acétylation - déacétylation sont régulées par deux enzymes nucléosomiques.

L'enzyme HAT (Histone Acetyle Transférance) ajoute des radicaux Acétate sur l'histone, ce qui entraîne un relâchement de l'enroulement de l'ADN et la possibilité de transcription. (forme euchromatine)

A l'inverse, l'enzyme HDAC (histone dé-acétylase) supprime ces radicaux sur l'histone, et aboutit à une forme très ressérée de l'ADN, non propice à la transcription.(forme hétérochromatine)

chromatine fermée

Le remodelage de la chromatine fait référence à l'enroulement et au déroulement de l'ADN autour du nucléosome. La chromatine permet ainsi de réguler l'expression ou la suppression des gènes en déterminant quelle partie de l'ADN est accessible à la machinerie transcriptionnelle.

Pour qu'un gène soit transcrit, il faut qu'il soit accessible physiquement à la machinerie transcriptionnelle.

Un enroulement très serré de l'ADN autour des histones, comme cela se passe lors de la dé-acétylation de l'histone, aboutit à une chromatine fermée, empêchant tout accès à la transcription. On parle d'hétérochromatine.

La dé-acétylation de l'histone aboutit à une répression de la transcription des gènes.

Chromatine ouverte

A l'inverse, en cas d'acétylation des histones, on remarque une ouverture de l'ADN, moins enroulé, permettant un accès aux facteurs de transcription et à la transcription des gènes. On parle d'euchromatine.

Dans une cellule normale, selon les moments de la vie cellulaire et les sollicitations extérieures de l'organisme, l'acétylation et la dé-acétylation sont contrôlées et bien balancées, résultant en une expression normale des gènes.

La présence d'une forme peu acétylée (c'est-à-dire une transcription peu importante) aboutit, en cas de troubles métaboliques induits par un processus cancéreux, à la non fabrication des différentes substances permettant l'arrêt de la division, en particulier les gènes suppresseurs de tumeurs. Il en résulte une croissance cellulaire incontrôlée, l'absence d'apoptose et donc une prolifération tumorale.
HDAC - Inhibiteur

L'inhibition de la déacétylase de l'histone (HDAC) a prouvé son capacité à restaurer la balance entre acétylation et dé-acétylation de l'histone. Ceci aboutit à permettre l'expression de nombreux gènes suppresseurs de tumeur, conduisant à l'arrêt du cycle cellulaire, à la mort cellulaire qui ne pouvent pas réparer les altérations de l'ADN et des protéines et une différentiation des autres cellules normales.

Médicaments

Atuellement, le seul médicament dans la pharmacopée française est le Panobinostat ou Farydak™

A noter que des produits analogues dans leur mode d'action sont en cours de validation aux Etats-Unis (et probablement bientôt en France), notamment la romidepsine (Istodax™) ainsi que le Vorinostat (Zolinza™) dans d'autres indications (lymphomes T).

Bibliographie

Les schémas proposés ici, ainsi qu'un certain nombre d'explications, sont issus de deux fichiers PowerPoint distribués, en 2006 par Merck (The Role of Histone Deacetylase - HDAC - in Cancer) et Novartis(Deacetylase Inhibition in Cancer, séries 1 et 2). Je les ai traduits en français en simplifiant parfois l'imagerie. Ces deux fichiers comportent une bibliographie importante (même si elle date un peu).


Javaid N. et al
Genes (Basel). 2017 Aug 7;8(8)

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