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Dernière modification effectuée
le 04/09/2017
Bortezomib ou Velcade

Rappel de quelques notions fondamentales

La plupart des protéines cellulaires ont une durée de vie courte : de quelques minutes à plusieurs semaines. Les protéines sont détruites par deux mécanismes différents : le système lysosomial (10-20% des protéines essentiellement superficielles) et le système du protéasome (près de 80% des protéines intra-cellulaires).

Pour être détruites par le protéasome, les protéines sont d'abord liées à différents enzymes appelés ubiquitine ligases, dont on distingue trois types E1, E2 et E3. Le rôle de la fixation d'ubiquitine ou ubiquitinylation ne se limite pas à la seule destruction des protéines, mais probablement aussi au transport intra-cytoplasmique des protéines.

Rôle de l'ubiquitinylation des protéines avant leur destruction dans le protéasome.

Une fois ubiquitinylée, la protéine est dégradée par une sorte de 'brûle-herbes' : le protéasome composé de quatre anneaux comportant chacun 7 sous-unités. Trois d'entre elles ont une activité protéolytique connue : une unité dite pseudo-caspase, une unité à activité trypsine, une autre à activité chymo-trypsine.

Ainsi, le protéasome se trouve au centre de la régulation de nombreuses protéines impliquées dans le processus de cancérogénèse. Un exemple ci-desous illustre l'effet sur le facteur de transcription NFκB.

[1] Le facteur NFκB est lié à son inhibiteur IκBα qui empêche ainsi l'activation de nombreux processus de stimulation de la division cellulaire. [2] Sous l'effet de différents stimuli externes (ou internes), l'inhiteur IκBα est ubiquitinylé. [3] Cet inhibiteur est ensuite détruit dans le protéasome. [4] Le facteur NFκB est libre. [5] Il peut pénetrer le noyau et exercer son activité de transcription des gènes et notamment inhiber l'apoptose.

Les inhibiteurs du protéasome

Les cellules cancéreuses semblent ainsi capables de retenir une bonne partie de la machinerie protéolytique qui leur permettent de réagir, comme les cellules normales, pour réparer les agressions de la chimiothérapie et facilter la dégradation des protéines à action suppressive ou activer les protoco-oncogènes (cf. plus haut le facteur NFκB).

La création d'inhibiteurs définitifs du protéasome est probablement trop dangereuse pour les organismes.

Des inhibiteurs transitoires ont été synthétisés : les plus étudiés actuellement les acides boroniques qui bloquent l'activité thréonine protéase par inhibition de l'activité chymotrypsine, aboutissant à une diminution de la dégradation des protéines régulant le cycle cellulaire : IκBα, cycline E, p53 ou p27. Ceci aboutit à la diminution de la multiplication cellulaire tumorale et l'induction de l'apoptose.

Pour l'instant, la seule molécule à notre disposition est le Bortézumib ou Velcade™

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