Rappel de quelques notions fondamentales

La plupart des protéines cellulaires ont une durée de vie courte : de quelques minutes à plusieurs semaines. Les protéines sont détruites par deux mécanismes différents : le système lysosomial (10-20% des protéines essentiellement superficielles) et le système du protéasome (près de 80% des protéines intra-cellulaires).

Pour être détruites par le protéasome, les protéines sont d'abord liées à différents enzymes appelés ubiquitine, dont on distingue trois types E1, E2 et E3. Le rôle de ces ubiquitines ne se limitent pas à la seule destruction des protéines, mais probablement aussi au transport intra-cytoplasmique des protéines.

Une fois ubiquitinylée, la protéine est dégradée par une sorte de 'brûle-herbes' : le protéasome composé de quatre anneaux comportant chacun 7 sous-unités. Trois d'entre elles ont une activité protéolytique connue : une unité dite pseudo-caspase, une unité à activité trypsine, une autre à activité chymo-trypsine.

Ainsi, le protéasome se trouve au centre de la régulation de nombreuses protéines impliquées dans le processus de cancérogénèse. Un exemple ci-desous illustre l'effet sur le facteur de transcription NFκB.

[1] Le facteur NFκB est lié à son inhibiteur IκBα qui empêche ainsi l'activation de nombreux processus de stimulation de la division cellulaire. [2] Sous l'effet de différents stimuli externes (ou internes), l'inhiteur IκBα est ubiquitinylé. [3] Cet inhibiteur est ensuite détruit dans le protéasome. [4] Le facteur NFκB est libre. [5] Il peut pénetrer le noyau et exercer son activité de transcription des gènes et notamment inhiber l'apoptose.

Les inhibiteurs du protéasome

Les cellules cancéreuses semblent ainsi capables de retenir une bonne partie de la machinerie protéolytique qui leur permettent de réagir, comme les cellules normales, pour réparer les agressions de la chimiothérapie et facilter la dégradation des protéines à action suppressive ou activer les protoco-oncogènes (cf. plus haut le facteur NFκB).

La création d'inhibiteurs définitifs du protéasome est probablement trop dangereuse pour les organismes.

Des inhibiteurs transitoires ont été synthétisés : les plus étudiés actuellement les acides boroniques qui bloquent l'activité thréonine protéase par inhibition de l'activité chymotrypsine, aboutissant à une diminution de la dégradation des protéines régulant le cycle cellulaire : IκBα, cycline E, p53 ou p27. Ceci aboutit à la diminution de la multiplication cellulaire tumorale et l'induction de l'apoptose.

La molécule la plus avancée est le bortezomib ou Velcade™.

Structure biochimique du bortezomib (acide boronique)

L'activité du bortezomib est expliquée par sa liaison préférentielle avec la sous-unité à activité chymotrypsine du protéasome. Il s'agit d'une induction de l'apoptose qui est dépendante de la durée d'administration et de la concentration du bortezumib. Il existe probablement un blocage de l'activation du facteur de transcription NFκB par inhibition de la phosphorylation de l'inhibiteur IκBα comme on l'observe dans les cellules myélomateuses ou encore un arrêt entre les phases G2 et M par stabilisation de la protéine p53 dans les cellules cancéreuses prostatiques.

Mécanisme d'action du bortezomib

Activité clinique

Les premières études cliniques ont concerné le myélome multiple. Dans une grande étude phase II portant sur des malades ayant déjà reçu de nombreuses lignes de chimiothérapie, à la dose de 1.3 mg/m², on a observé une réponse dans 35% des cas dont environ 10% de réponse très importante voire complète. La durée moyenne de réponse a été de 12 mois.,et la survie globale de 18 mois.

La toxicité observée était minime : thrombocytopénie, neutropénie et fatigue musculaire (mais peu de grades 4 de l'OMS). Dans d'autres essais, la toxicité limitante semblait être la diarrhée, l'hypotension (cf. plus bas).

De nombreux essais sont en cours concernant le cancer du sein, le cancer hormono-indépendant de la prostate, le cancer du poumon, les lymphomes (notamment lymphome du manteau).

Contrindications

Un certain nombre d'effets toxiques sont apparus obligeant l'Agence européenne des Médicaments (EMEA) et l'Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (Afssaps), à demander l'adjonction des contrindications suivantes :

• hypersensibilité au bortézomib, au bore ou à l'un des excipients,
• insuffisance hépatique sévère,
• pneumopathie infiltrative diffuse aiguë,
• atteinte péricardique.

Enfin, des troubles neurologiques (de simples paresthésies et/ou faiblesse musculaire et/ou perte des réflexes, à des douleurs plus invalidantes, voire une neuropathie sensitive ou motrice) doivent faire réduire la posologie voire arrêter le traitement.

Nous n'en sommes qu'au début de l'étude de ce type de nouvelles molécules visant cette nouvelle cible thérapeutique.