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le 24/08/2017
Thalidomide

Le drame historique de la thalidomide

L'histoire de la thalidomide débute dans les années 50. Synthétisée en Allemagne de l'Ouest en 1957, (laboratoire Grünenthal) ,mise sur le marché dès 1958, elle était utilisée comme sédatif, usage dont elle avait un rendement excellent et aussi contre les fameuses nausées du matin des femmes enceintes. Là aussi, son usage était très prisé car elle était extrêmement efficace. Ce médicament était distribué sans prescription. L'utilisation de ce produit se diffusa rapidement en Allemagne, en Belgique, au Canada, au Japon, en Australie. Les Etats-Unis n'ont pas autorisé ce médicament (quelques utilisations 'sauvages') et la France ne l'a autorisée qu'en décembre 1961 pour la retirer du marché presque aussitôt.

Le laboratoire Grünenthal a inauguré en septembre 2012 un mémorial en hommage aux victimes de la Thalidomide à Stolberg en Allemagne, près du siège du laboratoire à Aix-la-Chapelle.

En se basant sur le nombre important de cas bien documentés où la mère aura définitivement fait usage de la thalidomide au début de sa grossesse, il devient donc possible de déterminer l’éventail des difformités imputables au médicament.

Les malformations identifiées sont les suivantes :

      • Absence de pavillons de l’oreille externe et surdité.
      • Malformations des muscles de l’œil et du visage.
      • Absence ou hypoplasie des bras, affectant de préférence le radius et le pouce.
      • Pouces avec trois phalanges.
      • Difformité du fémur et du tibia.
      • Malformations du cœur, de l’intestin, de l’utérus et de la vésicule biliaire.

Près de 40 % des victimes de la thalidomide sont décédées avant leur premier anniversaire.

C'est depuis 1957 que l'on distribuait, en Allemagne, la thalidomide sans prescription. C'est dans ce pays qu'eurent lieu les premiers signes précurseurs du scandale. Dès 1961, les médecins allemands commencèrent à décrire des anomalies congéntiales. En 1961, deux chercheurs indépendants, Lenz et McBride, relièrent la thalidomide et les nombreux cas de décès ou de malformations chez les nouveau-nés.

Après la découverte de ces effets délétères sur le développement des fœtus, la substance fut interdite fin 1961 en Allemagne (après de nombreux procès) et en Grande-Bretagne. Cependant, elle continua à être donnée aux femmes enceintes au Canada jusqu'en août 1962, au Japon jusqu'en septembre 1962 et en Belgique jusqu'en décembre 1962.

Cette toxicité fut l'objet de nombreux procès qui ne permirent pas toujours d'indemniser les victimes pour les aider à vivre, malgré leur handicap.

Or, il semble bien qu'un simple comprimé de 50 mg de thalidomide pendant la période sensible (pratiquement toute la durée de la grossesse) soit suffisant pour provoquer un défaut à la naissance dans 50% des grossesses. Certains pensent même que toute prise de médicament aboutit à un effet tératogène dans tous les cas.

C'est également à partir de 1962 ce moment que de nombreuses études systématiques de tératogenèse ont été entreprises pour que pareils désastres ne se reproduisent plus.

Mécanisme probable de la tératogénicité de la thalidomide

Bien que rien n'ait été complétement démontré, il a été montré que la thalidomide était un puissant anti-angiogénique.

Le développement des vaisseaux sanguins est essentiel au développement du fœtus, notamment pour le développement des membres. Expérimentalement, chez l'embryon de poulet, le 5-OH-Thalidomide (produit de dégradation de la thalidomide et probablement responsable de l'effet anti-angiogénique) a été prouvé capable, par simple application locale, de détruire les vaisseaux des membres en formation, entraînant rapidement un racourcissement des membres. On observe un défaut de transmission du signal du Facteur de Croissance Fibroblastique et de la voie Hedgehog. Ce sont les vaisseaux en cours de développement (notamment au niveau des membres qui sont les plus touchés.

C'est cette activité anti-angiogénique, peu dangereuse si il n'y a pas de réparation des vaisseaux sanguins, qui est la raison de l'utilisation de la thalidomide en cancérologie, car les cellules tumorales ont besoin d'une angiogenèse locale importante.

Indications actuelles

Une des indications du thalidomide est l'érythème noueux lépreux, (réaction de type 2 au cours du traitement de la lèpre par antibiotiques) qui est une réaction immunologique correspondant à une vascularite à complexes immuns circulants survenant dans le cadre d’une lèpre lépromateuse, le plus souvent en cours de traitement. Les mécanismes précis sont encore mal connus ; le rôle du Tumor necrosis factor alpha (TNFα) est suspecté.

Un des problèmes majeurs de l'utilisation de ce produit est le contrôle de la bonne administration et la prévention des grossesses pendant le traitement, notamment dans certains pays, comme au Brésil, où de nouveaux cas de défauts tératogéniques ont été observés.

D'autres utilisations ont été proposées, en dermatologie, pour les aphtes cutanéo-muqueuses ou pour le prurigo nodulaire au cours du SIDA, pour les aphtes oro-génitales de la maladie de Behçet (sans effet sur les signes oculaires ou articulaires), et diverses autres affections. L'utilisation de cette molécule doit, bien entendue, être très encadrée et réservée à des formes récidivantes et très invalidantes de ces maladies.

Indications dans le myélome multiple

Trois médicaments ont reçu l'AMM dans cette indication :

la thalidomide

la lénalidomide,

la Pomalidomide.

Bibliographie

Thalidomide and congenital abnormalities
W.G. Mcbride,
The Lancet, 16 December 1961, Volume 278, Issue 7216, Page 1358

Thalidomide and congenital abnormalities
W Lenz, R.A Pfeiffer, W Kosenow, D.J Hayman,
The Lancet, 6 January 1962, Volume 279, Issue 7219, Pages 45-4

Drug-induced teratogenesis.
Fraser F.C.,
Can Med Assoc J. 1962 Sep 29;87:683-4.

Thalidomide-induced teratogenesis: history and mechanisms.
Vargesson N,
Birth Defects Res C Embryo Today. 2015 Jun;105(2):140-56

La lèpre ou Maladie de Hansen
Aubry P, Gaüzère B-A,
Cours de médecine tropicale
Site http://medecinetropicale.free.fr/

Thalidomide in dermatology: revisited
Hassan I
et al.
Indian J Dermatol. 2015 Mar-Apr;60(2):213

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