Les inhibiteurs de la molécule mTOR

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La protéine mTOR

Schéma ultra-simplifié du rôle de la protéine m-TOR au niveau de la transmission du signal

La protéine mTOR est au centre d'un certain nombre de processus métaboliques. Sur le schéma ultra-simplifié ci-contre, on voit que la stimulation par un facteur de croissance de la famille des Insuline Growth Factor entraîne une stimulation des Tyrosine Kinases du récepteur spécifique. Cette stimulation provoque en cascade la stimulation du système PI3-K / AKT, puis des protéies TSC et Rheb et finalement la stimulation de la protéine mTOR à l'orgine de la synthèse protéique, du passage en G1 et indispensable pour la survie cellulaire. Une autre stimulation concerne le cyto-squelette. Selon l'association variable à deux autres protéines (Raptor et Rictor), le complexe mTOR est sensible ou non à la Rapamycine. A gauche, en bleu, les nutriments sont un autre facteur de stimulation important de la division cellulaire. Leur absence inhibe cette division. Il existe des mécanismes de rétro-contrôle, qui n'ont pas été schématisés ici (notamment le rôle régulateur de la protéine PTEN en association avec les protéines PI3K et AKT). La protéine mTOR peut également réguler la traduction des facteurs inductibles par l'hypoxie HIF-1 et HIF-2 alpha. Ces facteurs de transcription régulent la capacité des tumeurs à s'adapter aux microenvironnements hypoxiques et à produire le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) responsable de l'angiogenèse.

Abbréviations utilisées : AMPK1 : AMP-activated kinase ; IGF : insulin-like growth factor ; mTOR : mammalian target of rapamycin ; PI3K : phosphatidylinositol 3' kinase ; PTEN : Phosphatase and TENsin homolog ; Rheb :Ras homologue enriched in brain ; Raptor : regulatory associated protein of mTOR ; RICTOR : rapamycin-insensitive companion of mTOR ; TSC : tuberous sclerosis complex ; TK : Tyrosine Kinase

Perturbation de la voie mTOR au cours du cancer

La voie de signalisation mTOR peut être perturbée de nombreuses façons au cours du cancer, aussi bien en amont qu'en aval de la molécule.

Elle peut être activée, de façon anormale, par une sur-expression ou des mutations des kinases des récepteurs (notamment du récepteur IGFR ou EGFR). Des mutations de PI3K et d'Akt ou des surexepressions ont été observées, notamment dans les syndromes de prédisposition tumorale comme le syndrome de Cowden, le syndrome de Peutz-Jeghers et la sclérose tubéreuse. Le gène suppresseur PTEN peut être inhibé soit par mutation soit par méthylation du promoteur.

En aval de mTOR, d'autres mutations ou surexpressions ont été décrites pour des protéines de transmission du signal (qui n'ont pas été représentées sur ce schéma très simplifié). Ces mutations sont fréquentes notamment dans les sarcomes (rhabdomyosarcomes de l'enfant).

Rapamycine

De ce fait, la voie de signalisation passant par m-TOR est considérée comme une nouvelle cible thérapeutique très intéressante.

La rapamycine (qui a permis de découvrir la protéine m-TOR), d'abord identifiée comme agent antifongique, est disponible en France pour prévenir le rejet de greffe, et pour ses propriétés antiprolifératrices sur les stents ; ces petits ressorts insérés dans les artères coronaires des personnes ayant des plaques d'athérome.

Son nom international est sirolimus (Rapamune™).

Cependant, les propriétés anticancéreuses de la rapamycine semblent incertaines, notamment du fait du rôle immunosuppresseur très important. C'est pourquoi des analogues ont été développés.

Molécules actuellement utilisées en clinique

Temsirolimus ou Torisel™

Evérolimus ou Afinitor™