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La protéine mTOR
Schéma ultra-simplifié
du rôle de la protéine m-TOR |
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La protéine mTOR est au centre d'un certain nombre
de processus métaboliques. |
Abbréviations utilisées : AMPK1 : AMP-activated kinase ; IGF : insulin-like growth factor ; mTOR : mammalian target of rapamycin ; PI3K : phosphatidylinositol 3' kinase ; PTEN : Phosphatase and TENsin homolog ; Rheb :Ras homologue enriched in brain ; Raptor : regulatory associated protein of mTOR ; RICTOR : rapamycin-insensitive companion of mTOR ; TSC : tuberous sclerosis complex ; TK : Tyrosine Kinase |
Perturbation de la voie mTOR au cours du cancer
La voie de signalisation mTOR peut être perturbée de nombreuses façons au cours du cancer, aussi bien en amont qu'en aval de la molécule.
Elle peut être activée, de façon anormale, par une sur-expression ou des mutations des kinases des récepteurs (notamment du récepteur IGFR ou EGFR). Des mutations de PI3K et d'Akt ou des surexepressions ont été observées, notamment dans les syndromes de prédisposition tumorale comme le syndrome de Cowden, le syndrome de Peutz-Jeghers et la sclérose tubéreuse. Le gène suppresseur PTEN peut être inhibé soit par mutation soit par méthylation du promoteur.
En aval de mTOR, d'autres mutations ou surexpressions ont été décrites pour des protéines de transmission du signal (qui n'ont pas été représentées sur ce schéma très simplifié). Ces mutations sont fréquentes notamment dans les sarcomes (rhabdomyosarcomes de l'enfant).
Rapamycine
De ce fait, la voie de signalisation passant par m-TOR est considérée comme une nouvelle cible thérapeutique très intéressante.
La rapamycine (qui a permis de découvrir la protéine m-TOR), d'abord identifiée comme agent antifongique, est disponible en France pour prévenir le rejet de greffe, et pour ses propriétés antiprolifératrices sur les stents ; ces petits ressorts insérés dans les artères coronaires des personnes ayant des plaques d'athérome.
Son nom international est sirolimus (Rapamune™).
Cependant, les propriétés anticancéreuses de la rapamycine semblent incertaines, notamment du fait du rôle immunosuppresseur très important. C'est pourquoi des analogues ont été développés.