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Dernière modification effectuée
le 12/08/2017
STI-571 ou Glivec

 

Structure chimique de l'Imatinib

Dès 1988, il a été démontré que certains inhibiteurs des tyrosines kinases pouvaient être assez spécifiques dans leur mécanisme d'action. En particulier l'étude de la classe des 2-phénylamino-pyrimidine aboutit à des synthèses de nouveaux composés qui peuvent être étudiés pour leur interaction avec les récepteurs d'ATP des tyrosine kinases (notamment ceux liés aux PDGF : facteur de croissance dérivé des plaquettes). Parmi ces produits, le STI-571 a été découvert comme un inhibiteur très puissant et sélectif des tyrosine kinases abl. En absence d'activation de la tyrosine kinase, les substrats nécessaires pour la prolifération cellulaire ne sont pas phosphorylés et la prolifération n'intervient pas.

Pharmacocinétique de l'Imatinib

L'Imatinib est rapidement et complètement absorbé par voie orale et il existe une bonne relation entre la dose reçue et l'exposition. Il n'y a pas d'interaction significative avec l'alimentation. Sa demi-vie est d'environ 18 heures, ce qui permet une prise unique. Le pic de concentration moyen est aux alentours de 5,4 M et la concentration résiduelle avant la prochaine prise est d'environ 1.4 M (supérieur à la concentration minimale expérimentale nécessaire pour tuer les cellules in vitro).

L'Imatinib est métabolisé par le système du cytochrome P450, et notamment le CYP3A4. Il existe une grande variabilité d'activité enzymatique entre les patients.

Etudes dans la LMC

L'imatinib (Glivec®) est utilisé par voie buccale, à la dose de 400 à 600 mg.

L'étude IRIS (International Randomized study of Interferon versus STI-571) a maintenant plus de 10 ans de recul. Elle a demontré la supériorité de l'imatinib sur l'Interféron. L'étude publiée en 2006 dans le New England Journal of Medicine montre, à 12 mois,

Eléments de suivi 12 mois 60 mois 120 mois
Réponse hématologique complète 96% 98%  
Réponse cytogénétique majeure 85% 92%  
Réponse cytogénétique complète 69% 87% 83%
Survie (toutes causes de mort confondues) 98% 89% 83%
Survie (décès dûs à la LMC 99% 95%  
Résultats de l'étude IRIS publiée en 2006

Les résultats ont été actualisés récemment (2017) et seront intégrés dans cette page.

Une réponse optimale nécessite

        • une réponse hématologique complète dans les 3 mois,
        • une répons cytogénétique partielle dans les 6 mois et complète à 12 mois,
        • une réponse moléculaire majeure (réduction des transcrits Bcr-Abl) à 18 mois.

L'étude IRIS est toujours en cours avec un suivi médian de 8 ans (mars 2010). 85% des malades traités par Imitamib sont toujours vivants (survie globale). Les résistance et la progression vers les phases accélérées ou la crise blastique est de 14%. La survie globale spécifique est de l'ordre de 93%. Il peut exister quelques récidives tardives (jusqu'à 7-8 ans)

Des études ont été aussi entreprises au moment de la transformation blastique de la LMC. Dans ces transformations, la survie ne dépasse pas habituellement 3 mois. Sous ce traitement, un certain nombre de malades sont mis en rémission complète (avec disparition complète des blastes pour environ 10% des malades). La survie médiane est de 8 mois, et 30% des malades sont toujours vivants à 14 mois.

Toxicité

La toxicité du Glivec est faible. On observe parfois des nausées, de la diarrhée, des myalgies, des oedèmes péri-orbitaux. Parfois on observer des éruptions diverses ou de l'oedème.

La toxicité médullaire est peu importante, sauf dans les cas de crise blastique de LMC. Dans ce cas, on peut observer une leucopénie marquée (toutes les cellules granuleuse médullaires étant porteuses de l'anomalie chromosomique et présentent une activation de la tyrosine kinase). Il faut un certain temps pour voir les cellules souches normales se réactiver.

Même si les effets indésirables sont peu graves en soi, ils doivent être recherchés avec attention car ils sont très fréquents. Du fait du caractère chronique de la prise de médicament et de la nécessité d'une bonne observance par les patients pour obtenir et maintenir la rémission clinique et biologique, il faut les prendre en considération et aider le patient du mieux qu'il est possible.

Les effets secondaires rapportés sont :

      • œdème, à la fois périphérique et péri-orbitaire (60% des patients),
      • crampes musculaires (49% des patients),
      • diarrhée (45% des patients),
      • nausées (50% des patients),
      • douleurs musculaires et squelettiques (47% des patients),
      • rash ou problèmes cutanés (40% des patients),
      • douleurs abdominales (37% des patients),
      • fatigue (39% des patients),
      • douleurs articulaires (31% des patients),
      • céphalées (37% des patients)

he most commonly reported adverse events were edema (including peripheral and periorbital edema) (60%), muscle cramps (49%), diarrhea (45%), nausea (50%), musculoskeletal pain (47%), rash and other skin problems (40%), abdominal pain (37%), fatigue (39%), joint pain (31%), and headache (37%).

Dans le cadre des tumeurs stromales, en cas d'effet positif très marqué, on peut observer une nécrose tumorale avec risque d'hémorragie gastrique importante.

Résistances à l'imatinib

Résistance primaire

Elles sont rares : c'est l'absence de réponse hématologique complète après 3 mois, de réponse cytogénétique minimale après 6 mois, de réponse cytologique complète après 18 mois de traitement.

Résistances secondaires

Ce sont des pertes de réponse hématologique, cytogénétique ou moléculaire observées au début du traitement.

Plusieurs mécanismes de résistances semblent exister :

      • amplification de bcr-abl,
      • apparition d'anomalies chromosomiques supplémentaires,
      • phénomènes pharmacologiques aboutissant à un sous-dosage intra-cellulaire de l'imatinib,
      • existence de mutations du gène bcr-abl.

Ces mutations représentent la cause majeure des résistances secondaires (près de 12% des malades initialement traités) : elle surviennent au bout de 16 mois environ et sont localisées en des régions variées du gène bcr-abl. Ce sont pour ces formes que des Inhibiteurs de Tyrosine kinase de seconde génération sont actuellement sur le marché : le dasatinib et le nilotinib. Une mutation semble très mal contrôlée actuellement : la mutation T 315I (intérêt du Ponatinib).

Durée du traitement

Avec la découverte des TKI, et des bons résultats observés, du fait de la faible toxicité hématologique, il a été proposé de continuer indéfiniment le traitement.

Cependant, deux études européennes ont évalué la possibilité d'arrêter le traitement.

L'étude EURO-SKI étudie les facteurs associés avec une rémission biologique profonde, qui pourrait inciter à arrêter le traitement. Les patients qui ont une rémission dite MR4 (présence de BCR-Abl1 < 0.01% en RT-PCR) pendant au moins un an, et sous traitement par Imatinib pendant au moins 3 ans pouvaient être inclus. En fait, en pratique, les patients étaient sous traitement depuis beaucoup plus longtemps. La rechute était définie par les données de la RT-PCR (perte de la rémission biologique complète). 60% des patients n'ont pas rechuté au bout de 6 mois, d'autant moins que la durée de traitement était élevée (> 8ans) et d'autant moins que la durée en MR4 était supérieure à 5 ans. Tous les malades ayant rechuté biologiquement ont été mis de nouveau en rémission biologique complète à la reprise du traitement.

Il n'y a que peu de données concernant les autres TKI (étude française STOP 2G-TKI). En général, dans cette étude, la durée de traitement est plus courte. Les résultats de la discontinuation sont moins bons que ceux présentés plus haut, mais sans risque pour les patients (retour à une rémission complète dès la reprise du traitement).

A noter que, en combinant ces observations avec les études de qualité de vie, on observe environ 30% de patients qui ont un syndrome douloureux musculo-squelettique à l'arrêt du traitement, nécessitant parfois la prise de corticoïdes. Ces douleurs cessent à la reprise du traitement par TKI.

Qualité de vie

La fréquence des effets secondaires, le caractère permanent de la prise de médicament entraînent assez souvent des problèmes d'adhésion au traitement, avec de 15 à 35 % de patients ne prenant pas avec la régularité suffisante leur traitement (> 4 jours d'arrêt).

Une difficulté supplémentaire vient également des conditions de prise du médicament : l'Imatinib doit être pris en plein milieu d'un bon repas, le Nilotinib doit être pris deux fois par jour, avec un estomac vide (!), et le Dasatinib avec un grand verre d'eau. L'impossibilité de prendre certains médicaments (comme par exemple, les médicaments pour l'estomac modifiant la base à protons.

27% des patients sont jeunes. Il ne semble pas y avoir de problème de fertilité chez l'homme, au moins avec l'Imatinib. Chez la femme, il existe un risque assez important d'avortements spontanés ou de malformations, ce qui conduit à proposer d'arrêter ces médicaments en cas de désir de grossesse. A noter qu'il n'y a eu aucune étude sur la sexualité, alors que l'on a montré qu'elle pouvait être très perturbée chez les jeunes atteints d'un cancer.

En général, les patients peuvent retourner au travail. Mais, il peut exister un gros problème financier, en cas de non prise en charge par l'Assurance Maladie.

Les enquêtes auprès des patients révèlent le même désir que le patients cancéreux 'aigus' (non chroniques) de pouvoir discuter avec un soignant de leurs besoins, pouvoir exprimer leurs craintes pour le futur, leurs difficultés relationnelles au travail ou à la maison, leurs difficultés sexuelles.

Coût

Le coût de l'Imatinib est de 1.842 € à la dose de 400 mg / j pour un mois de traitement.

Références

STI571: Targeting BCR-ABL as Therapy for CML
Michael J. Mauro, Brian J. Druker
Oncologist 2001; 6: 233-238.

Specific targeted therapy of chronic myelogenous leukemia with imatinib.
Deininger M.W., Druker B.J.,
Pharmacol Rev. 2003 Sep;55(3):401-23

Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia
Drucker B.J, et al
N Engl J Med. 2006 Dec 7;355(23):2408-17

Chronic myeloid leukemia: First-line drug of choice
Jabbour E.,
Am J Hematol. 2016 Jan;91(1):59-66

Current status of ABL tyrosine kinase inhibitors stop studies for chronic myeloid leukemia.
Kimura S.
Stem Cell Investig 2016 Aug 9;3:36.

Quality of Life and Long-Term Therapy in Patients with Chronic Myeloid Leukemia
Flynn K.E., Atallah E.
Curr Hematol Malig Rep. 2016 Apr;11(2):80-5.

 

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