La leucémie myéloïde chronique
La leucémie myéloïde chronique (LMC) se caractérise par une expansion des cellules myéloïdes qui maintiennent leur capacité de maturation, tout au moins jusqu'à une phase pré-terminale où les cellules leucémiques perdent cette capacité et aboutissent à une leucémie aiguë très résistante à la chimiothérapie.
La caractéristique cytogénétique particulière de cette LMC est la présence du chromosome Philadelphie correspondant à une translocation réciproque entre les chromosomes 9 et 22.
La conséquence moléculaire de cette translocation est la fusion de l'oncogène c-abl du chromosome 9 avec des séquences du chromosome 22, près de la région de la rupture (breakpoint cluster region ) ou bcr, aboutissant à un gène fusionné abl-bcr. Le gène c-abl code pour une tyrosine kinase plus ou moins liée aux récepteurs. Le gène de fusion produit des grandes quantités de cette tyrosine kinase expliquant le pouvoir cancérigène par le transport accru d'ATP sur les protéines de prolifération cellulaire.
L'Imatinib (Glivec®)
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| Structure chimique de l'Imatinib |
Dès 1988, il a été démontré que certains inhibiteurs des tyrosines kinases pouvaient être assez spécifiques dans leur mécanisme d'action. En particulier l'étude de la classe des 2-phénylamino-pyrimidine aboutit à des synthèses de nouveaux composés qui peuvent être étudiés pour leur interaction avec les récepteurs d'ATP des tyrosine kinases (notamment ceux liés aux PDGF : facteur de croissance dérivé des plaquettes). Parmi ces produits, le STI-571 a été découvert comme un inhibiteur très puissant et sélectif des tyrosine kinases abl. En absence d'activation de la tyrosine kinase, les substrats nécessaires pour la prolifération cellulaire ne sont pas phosphorylés et la prolifération n'intervient pas.
Etudes dans la LMC
L'imatinib (Glivec®) est utilisé par voie buccale, à la dose de 400 à 600 mg.
L'étude IRIS (International Randomized study of Interferon versus STI-571) a maintenant près de 8 ans de recul. Elle a demontré la supériorité de l'imatinib. L'étude publiée en 2003 dans le N Engl J Med montre une réponse cytogénétique majeure à 18 mois dans 88% des cas, une réponse complète cytogénétique dans 76% des cas et une survie sans récidive dans 96.7% des cas.
Une réponse optimale nécessite
- une réponse hématologique complète dans les 3 mois,
- une répons cytogénétique partielle dans les 6 mois et complète à 12 mois,
- une réponse moléculaire majeure (réduction des transcrits Bcr-Abl) à 18 mois.
L'étude IRIS est toujours en cours avec un suivi médian de 8 ans (mars 2010). 85% des malades traités par Imitamib sont toujours vivants (survie globale). Les résistance et la progression vers les phases accélérées ou la crise blastique est de 14%. La survie globale spécifique est de l'ordre de 93%. Il peut exister quelques récidives tardives (jusqu'à 7-8 ans)
Des études ont été aussi entreprises au moment de la transformation blastique de la LMC. Dans ces transformations, la survie ne dépasse pas habituellement 3 mois. Sous ce traitement, un certain nombre de malades sont mis en rémission complète (avec disparition complète des blastes pour environ 10% des malades). La survie médiane est de 8 mois, et 30% des malades sont toujours vivants à 14 mois.
Autres tumeurs
Un certain nombre de tumeurs qui ont une activité tyrosine kinase augmentée semblent répondre à cet inhibiteur spécifique.
Ainsi, les tumeurs gastriques stromales ont une mutation du c-kit exprimée à la surface cellulaire entraînant une stimulation du proto-oncogène c-KIT. Elles répondent de façon remarquable à ce médicament (environ 60 à 70% de réponses dans les études coopératives de l'OERTC) alors que la chimiothérapie est pratiquement inefficace. Des tumeurs non réséquables disparaissent pratiquement complètement au scanner. Cependant, malheureusement, la plupart des rémissions ne sont pas complètes, avec des rechutes qui surviennent au bout de quelques mois. A la différence de ce qui se passe pour l'Herceptine™, on n'a pas encore trouvé le moyen de détecter par immuno-histochimie les tumeurs qui vont répondre au traitement.
Parmi les autres candidats potentiels à l'utilisation du Glivec, on cite certaines tumeurs du poumon à petites cellules, certaines leucémies myélo-monocytaire et les glioblastomes (souvent porteurs d'une boucle autocrine de stimulation du PDGF).
Toxicité
La toxicité du Glivec est faible. On observe parfois des nausées, de la diarrhée, des myalgies, des oedèmes péri-orbitaux. Parfois on observer des éruptions diverses ou de l'oedème.
La toxicité médullaire est peu importante, sauf dans les cas de crise blastique de LMC. Dans ce cas, on peut observer une leucopénie marquée (toutes les cellules granuleuse médullaires étant porteuses de l'anomalie chromosomique et présentent une activation de la tyrosine kinase). Il faut un certain temps pour voir les cellules souches normales se réactiver.
Même si les effets indésirables sont peu importants, ils doivent être recherchés avec attention, en raison du caractère chronique de la prise de médicament et de la nécessité d'une bonne observance par les patients pour obtenir et maintenir la rémission clinique et biologique.
Dans le cadre des tumeurs stromales, en cas d'effet positif très marqué, on peut observer une nécrose tumorale avec risque d'hémorragie gastrique importante.
Résistances à l'imatinib
Résistance primaire
Elles sont rares : c'est l'absence de réponse hématologique complète après 3 mois, de réponse cytogénétique minimale après 6 mois, de réponse cytologique complète après 18 mois de traitement.
Résistances secondaires
Ce sont des pertes de réponse hématologique, cytogénétique ou moléculaire observées au début du traitement.
Plusieurs mécanismes de résistances semblent exister :
- amplification de bcr-abl,
- apparition d'anomalies chromosomiques supplémentaires,
- phénomènes pharmacologiques aboutissant à un sous-dosage intra-cellulaire de l'imatinib,,
- existence de mutations du gène bcr-abl.
Ces mutations représentent la cause majeure des résistances secondaires (près de 12% des malades initialement traités) : elle surviennent au bout de 16 mois environ et sont localisées en des régions variées du gène bcr-abl. Ce sont pour ces formes que des Inhibiteurs de Tyrosine kinase de seconde génération sont actuellement sur le marché : le dasatinib et le nilotinib. Une mutation semble très mal contrôlée actuellement : la mutation T 315+.
Référence intéressante :
STI571: Targeting BCR-ABL as Therapy for CML
Michael J. Mauro, Brian J. Druker
Oncologist 2001; 6: 233-238.