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Dernière modification effectuée
le 27/01/2012
Les diphosphonates

Le Dénosumab est un anticorps monoclonal IgG2 humain, produit à partir d'une lignée cellulaire de mammifère (CHO) par la technique de l'ADN recombinant.

Il existe sous deux formes commerciales différentes (même firme pharmaceutique) : le XGeva™ réservé aux malades atteints de métastases osseuses et le Prolia™ réservé à la prévention de l'ostéoporose (post-ménopausique ou chez l'homme souffrant d'un cancer de la prostate, après castration chirurgicale ou médicamenteuse).

Le Dénosumab se fixe avec une grande affinité sur RANKL et inhibe son activité en mimant l'action de l'ostéoprotégérine. Le mécanisme physiopathologique de ces molécules a été détaillé sur les feuilles liées :

rôle des ostéoclastes,

stimulation des ostéoclastes par les cellules cancéreuses,

Indications et Posologie en cancérologie

Le Denosumab (XGeva™) est indiqué dans la prévention des complications osseuses (fractures pathologiques, irradiation osseuse, compression médullaire ou chirurgie osseuse) chez des patients adultes atteints de tumeurs solides présentant des métastases osseuses.traitement de la perte osseuse associée à un traitement hormono-ablatif chez les hommes atteints de cancer de la prostate, à risque élevé de fractures. Ce traitement réduit significativement le risque de fractures vertébrales.

La posologie recommandée est de 120 mg en injection sous-cutanée toutes les 4 semaines. Une supplémentation quotidienne apportant 500 mg de Calcium et 400 UI est requise, sauf chez les patients présentant une hypercalcémie.

Il n'y a pas d'adaptation particulière chez les sujets âgés ou souffrant d'une insuffisance rénale sévère. Le traitement n'est pas recommandé chez le jeune de moins de 18 ans, en raison de l'absence d'études spécifiques et des troubles de la croissance osseuse et de la poussée dentaire, observés expérimentalement chez l'animal.

Le Denosumab (Prolia™) est indiqué pour la prévention de la perte osseuse associée à un traitement hormono-ablatif chez les hommes atteints de cancer de la prostate à risque élevé de fractures.

La posologie recommandée est de 60 mg en injection sous-cutanée, en dose unique une fois tous les six mois.

Une indication non cancérologique existe pour le traitement de l'ostéoporose postménopausique chez les femmes à risque élevé de fractures (médicament commercialisé sous le nom de Prolia™). On observe une diminution importante du risque de fractures vertébrales, non vertébrales et de la hanche.

Prévention de l'ostéoporose induite par les agonistes de la LH-RH

Le denosumab semble avoir un rôle important dans la prévention de la morbidité osseuse observée dans le cancer de la prostate.

Dans une étude randomisée (M.R. Smith et al), 1.468 hommes ont été inclus. Ils étaient traités pour un cancer de la prostate par une hormonothérapie ablative (le plus souvent, un traitement par agoniste de la LH-RH), et étaient âgés de plus de 70 ans et avaient des antécédents de fractures ostéoporotiques ou une densité osseuse basse. Ils ont reçu 60 mg de Denosumab en sous-cutané tous les 6 mois ou un placébo.

L'étude a montré une augmentation significative de la densité minérale osseuse au niveau des vertèbres lombaires, de la hanche ou du tiers distal du poignet (sites habituels de mesure de la densité osseuse). En outre, pendant leur période de traitement, ils ont eu 60% de moins de tassements vertébraux (1.5% vs 3.9%) : effet de prévention de l'apparition des métastases osseuses.

La tolérance a été excellente.

Prévention de la survenue des métastases osseuses prostatiques

Un essai clinique a été initié, ayant pour but de voir si la prescription systématique de denosumab pouvant prévenir ou retarder l'apparition des métastases osseuses, chez des sujets porteurs de cancer de la prostate, localisés, traités mais de haut grade histologique (stade de Gleason) ou de stade avancé, devenus hormono-résistants (augmentation du PSA sous hormonothérapie) : donc avec un risque de métastases osseuses rapides. Il a inclus 1.432 patients (la moitié recevant le Dénosumab, l'autre moitié un placébo) et a été publié en janvier 2012 (M.R. Smith et al).

Le Dénosumab augmente le délai de survenue de métastase osseuse (d'environ 4 mois) et de métastase osseuse symptomatique (même durée environ). Cependant, il n'y a pas de modification par rapport à la survie globale. La seule toxicité observée a été l'ostéonécrose mandibulaire (cf. plus bas) dans 5% des cas.

Traitement des métastases osseuses

Le Dénosumab vient de recevoir l'autorisation de mise sur le marché pour cette indication, mais n'est pas encore disponible en fin janvier 2012.

Dans le cancer du sein métastatique à l'os, une étude princeps a été publiée en décembre 2010 par A.T. Stocpeck et coll. Elle testait l'augmentation du délai entre la découverte d'une métastase osseuse et la survenue d'un événement clinique grave en relation avec ces métastases (fracture pathologique, nécessité d'une irradiation osseuse, nécessité d'une chirurgie osseuse, tassement vertébral et compression médullaire), en utilisant le denosumab plutôt que l'acide zolédronique (Zométa™). Elle montre une augmentation de ce délai très significatif. 27 mois après l'initiation du traitement, la moitié des malades traitées par acide zolédronique ont eu un événement osseux, contre un peu moins de 40% des malades traitées par Dénosumab. Il n'y a cependant pas de différence dans la survie.

Une étude similaire a été réalisée par K. Fizazi et coll pour le cancer de la prostate métastatique à l'os. Avec une méthodologie proche, elle montre également un retard dans l'apparition d'un événement clinique grave en relation avec les métastases osseuses, d'environ 3.5 mois, sans effet secondaire bien net.

Une troisième étude (D.H. Henry et coll) a été publiée concernant les cancers métastatiques à l'os d'autre origine que le cancer du sein ou de la prostate (autres tumeurs malignes et myélomes) et comparant le Dénosumab et l'acide zolédronique. Elle montre une amélioration du délai, mais qui ne semble pas significative. Il est possible que certaines localisations (comme le myélome) ne bénéficient pas du denosumab. L'AMM ne concerne, du reste, que les tumeurs solides présentant des métastases osseuses.

Effets indésirables

Des cas d'hypocalcémie ont été signalés ces près de 10% des malades atteints de métastases osseuses (5% avec l'acide zolédronique) : ils sont à rapprocher de l'effet inhibiteur sur les ostéoclastes. Un apport calcique suffisant et un complément en vitamine D sont recommandés, sauf bien sûr en cas d'hypercalcémie.

Quelques rares cas d'ostéonécrose de la machoire (cf. page spécifique) ont été rapportés chez 1.8% des patients (à rapprocher de 1.3% avec l'acide zolédronique), chez des patients aux antécédents d'extraction dentaire, de mauvaise hygiène buccale ou utilisant un appareil dentaire. La plupart des patients avaient en outre reçu une chimiothérapie.

Dans l'étude randomisée des patients atteints de cancer prostatique métastatique et traité par anti-androgène, on a observé un peu plus de cataractes chez les sujets traités (4.7%) que sur les sujets recevant le placébo (1.5%). Un tel effet n'a pas été observé chez les malades ostéoporotiques.

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