La plupart des modifications osseuses observées au cours des métastases (et notamment l'ostéolyse) semble en rapport avec une stimulation des ostéoclastes sous l'action des cellules cancéreuses. Deux arguments militent en faveur de cette stimulation cellulaire. Un argument histologique tout d'abord : on trouve pratiquement toujours des ostéoclastes au niveau des zones d'ostéolyse métastique et si on ne les trouve pas on retrouve des lacunes tout à fait typiques d'une activité ostéoclastique. On ne retrouve jamais des lacunes osseuses de la taille des cellules cancéreuses adjacentes. Un argument médicamenteux ensuite : toutes les molécules qui inhibent la résorption ostéoclastique (notamment les diphosphonates, le nitrate de gallium) sont d'excellents traitements pour l'hypercalcémie induite par les métastases osseuses.
Les mécanismes physiopathologiques impliqués dans la stimulation des ostéoclastes par les cellules cancéreuses sont nombreux.
Les diphosphonates sont des analogues synthétiques du pyrophosphate endogène. L'atome de carbone remplace l'oxygène et permet de fixer deux radicaux qui empêchent la destruction des biphosphonates par les phosphatases des ostéoclastes. Ils se lient aux cristaux d'hydroxyapatite de l'os, empêchant et leur croissance et leur dissolution.
 |
 |
|
Le pyrophosphate |
Schéma général des biphosphonates |
Un certain nombre de diphosphonates sont disponibles sur le marché. On peut distinguer grossièrement deux classes différentes :
les amino-biphosphonates
dont l'administration se fait par voie veineuse (le plus souvent toutes les 3 ou 4 semaines),
dont la bio-disponibilité est de 100%,
- le pamidronate (Aredia™),
- le zolédronate (Zometa™).
- l'ibandronate (Bondronat™),
les biphosphonates dépourvus de radicaux amines,
dont l'administration se fait par voie buccale,
dont la bio-disponibilité est plus ou moins variable (5%),
- le clodronate (Clastoban ™, Lytos™) ,
- l'étidronate (Didronel™).
Leur mode d'action est essentiellement basée sur sur l'inhibition de la résorption osseuse par les ostéoclastes. Ils ont une forte affinité pour l'os minéralisé, ils diminuent l'activité et le nombre d'ostéoclastes au niveau de la surface osseuse. Ils sont métabolisés en analogue de l'ATP et perturbent ainsi le mécanisme des ostéoclastes. Les diphosphonates les plus récents ont probablement, en outre, une activité sur l'interaction des protéines du signal (par altération de la prénylation) et provoqueraient l'apoptose des ostéoclastes.
Administrés de façon prolongée, ils ne semblent pas avoir d'effet défavorable sur la formation, la minéralisation et les propriétés mécaniques de l'os (peu d'actions sur les ostéoblastes). Cependant, récemment, ont été décrites des ostéonécroses mandibulaires, dont le traitement est très délicat et qui doivent faire prendre des précautions avant la prescription systématique de diphosphonates.
Existeraient, en outre, in vivo, une altération du microenvironnement médullaire, notamment une diminution de l'angiogenèse qui rendrait l'invasion tumorale moins aisée et aurait une action antalgique marquée (diminution de la vascularisation). D'autres actions directes sur les cellules tumorales ont été décrites in vitro, mais à des doses probablement non retrouvées in vivo.
Les indications thérapeutiques de ces produits sont :
- l'hypercalcémie maligne,
- la maladie de Paget,
- la prévention des hypercalcémies,
- les manifestations ostéolytiques des myélomes multiples,
- la prévention de l'ostéoporose induite par les agonistes de la LH-RH
- la prévention de l'ostéoporose post-ménopausique ou induite par les anti-aromatases,
- la prévention des manifestations osseuses des métastases ostéolytiques.
Dans cette dernière indication, il semblerait que les diphosphonates soient capables de réduire le nombre de fractures pathologiques observées chez des malades métastatiques (par exemple, cancer du sein) et peut-être de réduire les douleurs diffuses osseuses dans les syndromes ostéocondensants (effet se rapprochant de celui observé au cours de la maladie osseuse de Paget).
Complications
Quelques complications ont été décrites :
- Insuffisance rénale aiguë,
- Syndrome pseudo-grippal,
- Manifestations digestives variées (nausées, vomissements) surtout pour les formes orales,
- Perturbations variées de la formule sanguine,
- Troubles neurologiques (céphalées, vertiges, hypo- ou hyperesthésie),
- Altération immunitaire (herpès, zona),
- Survenue possible de nécroses de la mandibule, véritable chimio-ostéonécrose.