Temsilorimus

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Formule chimique du Temsirolimus

Formule du Temsilorimus

AMM du Temsirolimus (Torisel™) en France

Cancer du rein

Le Temsirolimus est indiqué en traitement de première intention du carcinome rénal avancé chez les patients présentant au moins 3 des 6 facteurs de risque pronostique :

        • moins d'un an entre le diagnostic initial du CRA et la survenue de métastas,
        • indice de Karnofsky égal à 60 ou 70,
        • hémoglobinémie au dessous de la limite inférieure de la normale,
        • calcémie corrigée supérieure à 10 mg/dl,
        • lactate déshydrogénase > 1,5 fois la limite supérieure de la normale,
        • plus d'un site métastatique.

Il existe une augmentation modeste de la survie (10 mois au lieu de 7 mois).

Chez des malades métastatiques sans ces facteurs de gravité ne sont pas présents, la survie globale atteinte est de 13 mois.

La dose prescrite habituellement est 25 mg par semaine de façon continue.

(cf. V.E. Kwitkowski et al et G. Hudes et al)

Lymphome des cellules du manteau

Le lymphome des cellules du manteau représente 5 à 10 % des lymphomes non-hodgkiniens à cellules B dont le pronostic reste sombre avec une approche thérapeutique standard. Des chimiothérapies de première lignes associent souvent le CHOP en association avec le Rituximab (R-CHOP) ou avec de l'Adriblastine (cf. feuille sur les protocoles de polychimiothérapie) ou avec de très fortes doses et consolidation par autogreffe de cellules souches.

A l'échelon moléuclaire, on observe une translocation chromosomique t(11;14) (q13;q32) aboutissant à une hyperexpression de l'ARN de la cycline D1. Des études suggèrent le rôle de la kinase mTor (rapamycine), un composant majeur de la voie PI3K / AKT (cf. le schéma ci-dessus).

Le Temsirolimus est indiqué dans les lymphomes à cellules du manteau en rechute ou réfractaire, chez les adultes.

Dans l'essai clinique publié par G. Hess et coll, il s'agissait de malades ayant reçu de très lourds traitements antérieurs. Les patients ont été randomisés entre un traitement par Temssirolimus et le traitement de choix de l'investigateur (Fludarabine, Gemcitabine, Cladribine, Etoposide, Thalidomide, etc.). Le bénéfice de ces traitements de dernier recours est souvent très faible. Chez les malades traités par Temsirolimus, on observe une survie médiane sans progression de 4.8 mois (comparée à 1.9 mois), un taux de réponse de 22% (à comparer à 2%), mais une survie globale à peine augmentée (12.8 mois vs 10.3 mois).

La dose prescrite est très supérieure à celle utilisée pour le cancer du rein : 175 mg en dose hebdomadaire, 3 semaines de suite, puis 25 mg chaque semaine. Les effets toxiques observés ont été essentiellement hématologiques (thrombocytopénie, leucopénie, anémie et asthénie marquée).

Autres indications

Il n'y a pas d'autres indications en France à l'heure actuelle. Environ 25 essais sont repertoriés par le National Cancer Institute.

Ils concernent :

  • d'autres situations dans le cancer du rein,
  • les glioblastomes,
  • les mélanomes non résécables,
  • le cancer du pancréas,
  • des hémopathies en rechute (lymphomes, myélomes, LMC).

Principales toxicités observées

Troubles respiratoires

  • Dyspnée, Toux dans 35% des cas (tous de grade I ou II, quelques rares cas plus sévères)
  • Présence d'un syndrome intersticiel assez fréquent avec fibrose
  • Possibilité de fièvre en faveur d'une infection pulmonaire
  • Quelques cas d'hémoptysies (grade I)
  • Lorsque des symptômes croissants apparaissent, il convient d'arrêter le traitement et de prescrire des corticoïdes
  • La reprise devra être prudente et contrôlée par les tests de diffusion du CO.

Troubles dermatologiques

  • Rash de type maculo-papuleux dans 40% des cas, (grade I ou II) ,
  • Prurit plus ou moins intense (20% des cas tous de grade I/II),
  • Acné (20% des cas de grade I/II)
  • Modifications des ongles (grade I ou II).

Toxicités hématologiques et biologiques

Elles restent pratiquement toujours de grade I ou II, sans conséquences cliniques notables.

  • Anémie : fréquente pour les grades I/II (près de 40% mais rôle de la pathologie associée), rare pour les grades III/IV (moins de 20%)
  • Leucopénie : rare (moins de 5% de grade I)
  • Thrombopénie : rare (15% de grade I).
  • Hypokaliémie (10% des cas),
  • Hyperglycémie/diabète (26 % des cas)
  • Hypercholestérolémie (25% des cas),
  • Hypophosphatémie (8% des cas).

Troubles neurologiques

  • A type de dysgueusie (15% des cas tous de grade I ou II)

Troubles digestifs

  • Aphtes buccaux jusqu'à 70% des cas.
  • Près de la moitié des patients sous évérolimus ont une stomatite.
  • Nausées et vomissements dans 20% à 40%des cas (tous de grade I ou II
  • Diarrhée dans 25% des cas (tous de grade I ou II)

Potentialisation

  • Association avec des médicaments inhibiteurs du CYP3A4.

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