Mécanisme d'action

Le pazopanib (Votrient™) est un puissant inhibiteur de la tyrosine-kinase des récepteurs du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR2, ainsi que VEGFR1 et VEGFR3), des récepteurs du facteur de croissance plaquettaire (PDGFRα et PDGFRβ), du récepteur du facteur de cellule souche (c-KIT).

Le pazopanib inhibe l'auto-phosphorylation du VEGFR2 induite par le VEGF.

Il est actif par voie buccale.

Formule chimique

Formule chimique du Pazopanib

Indications thérapeutiques

Deux indications sont pour l'instant reconnues en France :

Le cancer du rein métastatique, en première ligne, : la posologie recommandée est de 800 mg de produit, en une prise par jour. Le médicament s'administre par voie orale et doit se faire à distance des repas.

Les sarcomes des tissus mous

La dose de pazopanib recommandée dans le traitement du cancer du rein métastatique ou d'un sarcome des tissus mous est de 800 mg une fois par jour. Le pazopanib doit être pris sans nourriture, au moins 1 heure avant ou 2 heures après un repas . Les comprimés pelliculés de Votrient doivent être pris entiers avec de l'eau et non cassés ou écrasés

Résultats dans le cancer du rein métastatique

L'étude princeps sur laquelle repose l'AMM européenne a été publiée en 2010 (Sternberg CN et coll) : elle concernait 435 malades, dont 233 n'avaient reçu aucun traitement par cytokine et 202 avaient déjà reçu un traitement. Tous ces malades avaient un bon état général (ECOG 1), sans aucune tare physique particulière. Nous n'avons pas de renseignements sur leur symptomatologie ou le mode de découverte des métastases.

La survie médiane sans progression était significativement augmentée dans le groupe traité par rapport au groupe placébo (9.2mois vs 4.2 mois), avec une différence plus grande chez les malades jamais traités (11.2 mois vs 2.8 mois) et moindre dans le groupe des malades déjà traités (7.4 mois vs 4.2 mois). Le taux de réponse partielle est de 30%.

Pour obtenir le résultat sur la survie médiane globale, il faut aller voir les résultats publiés par le National Insitute of Health, sur le site des Clinical Trials, avec le numéro de l'essai qu'on retrouve sur la publication (ici : https://clinicaltrials.gov/archive/NCT00334282). Il n'y a pas de différence significative sur la survie globale.

Résultats sur la survie globale
dans le cancer du rein métastatique
Nombre de patients Pazopanib
290
Placebo
145
Médiane de survie (mois)
(Intervalle de confiance à 95% )
22.9 mois
(19.9 to 25.4)
20.5 mois
(15.6 to 27.6)
Résultats issus du site officiel du NIH

Une autre étude souvent mise en avant pour le Pazopanib (800 mg/j en traitement continu) est une étude comparative de Phase III vis à vis du Sunitinib (50 mg/j 4 semaines sur 6). Cette étude a recruté plus de 1.100 patients au niveau international, avec peut-être une sélection de malades légérement moins graves (?).Les deux médicaments ont une efficacité comparable.

Résultats de l'étude Pazopanib vs Sunitinib
dans le cancer du rein métastatique
Nombre de patients Pazopanib
554
Sunitnib
548

Médiane de survie sans progression (mois)
(Intervalle de confiance à 95%)

10.5 mois
(8.3 - 11.1)

10.2 mois
(8.3 - 11.1)

Médiane de survie (mois)
(Intervalle de confiance à 95% )

Groupe de bon pronostic

Groupe pronostic intermédiaire

Groupe mauvais pronostic


28.4 mois
(26.2 to 35.6)

42.5 mois
( 37.9 - NA)
26.9 mois
(23.1 - 35.6)
9.9 mois
(7.3 -12.3)

29.3 mois
(25.3 to 32.5)

43,6 mois
(37.1 - 47.4)
26.1 mois
(20.7 - 31.6)
7.7 mois
(5.4 - 11.9)

Les effets secondaires sont le plus souvent mineurs (peu de grades 3 ou 4, selon la Classification de l'OMS), mais peuvent être assez gênants pour le patient. Dans l'ensemble, le Pazopanib semble mieux toléré que le Sunitinib, avec moins de syndromes mains-pieds, moins d'hypothyroïdie, moins d'épistaxis ou d'hypertension, moins de thrombocythémie (et moins sévères), un peu plus de perte de poids.

Les études de qualité de vie et la préférence du patient montrent aussi la supériorité du Pazopanib versus Sunitinib.

Indications dans les sarcomes des tissus mous

Une première étude de Phase II, chez des patients atteints de sarcome des tissus mous de haut grade ou de grade intermédiaire, ayant déjà reçu une chimiothérapie. L'histologie des tumeurs était variée : liposarcome, léiomyosarcome, sarcome synovial et d'autres sarcomes. Le liposarcome ne semble pas sensible au Pazopanib, mais quelques rares réponses et plutôt une stabilisation des lésions ont été observées chez les patients porteurs de léiomyosarcome, de sarcome synovial. Pour les trois cohortes de patients ayant répondu au traitement, on a observé une survie sans progression et une survie globale, qui semblait supérieure à celle observée chez des contrôles historiques.

La seconde étude majeure publiée (appelée PALETTE : Pazopanib expLorEd in sofT-Tissue sarcoma) a concerné un nombre restreint de tumeurs : sarcomes pléïomorphes indifférencié, léiomyoarcome, synoviolosarcome). Elle comparaît, en seconde ligne, la prescription de Pazopanib 800 mg/j en continu à un placébo. 369 patients ont été inclus (2/1 en faveur du Pazopanib). Les résultats sont regroupés sur le tableau suivant :

Résultats de l'étude Pazopanib vs Placébo
dans les sarcomes des tissus mous.
Nombre de patients Pazopanib
246
Placébo
123
Médiane de survie sans progression (mois) 4.6 mois 1.6 mois
Médiane de survie (mois)

12.5 mois

10.7 mois

Les malades en bon état général (ECOG 1), n'ayant reçu qu'une ligne de chimiothérapie et ayant un grade tumoral moins élevé ont bénéficié d'une meilleure réponse.

Bien que les résultats ne soient pas très brillants, une étude de phase II (EPAZ) comparant le Pazopanib à la Doxorubicine a été lancée en 2016 : compte-tenu de l'efficacité limitée de la Doxorubicine, il est attendu que le Pazopanib obtienne un résultat identique avec une toxicité bien moindre. (Essai à suivre : ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01861951).

Complications - Toxicités

Ce traitement est dans l'ensemble bien toléré, mais des effets secondaires sont fréquents.

Toxicités dermatologiques

Syndrome main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire et éruptions sous forme de rash survenant en début de traitement. Il s'agit de grade I le plus souvent (30% environ ; moins de 1% de formes sévères), mais entraînant une gène parfois importante au patient.

On notera aussi la modification de la couleur des cheveux assez fréquente (dans 30% des cas).

On peut noter aussi des retards de cicatrisation.

Hypertension artérielle - Protéinurie

Fréquente (de l'ordre de 20-25%), survenant dans les quatre premiers mois, le plus souvent d'intensité légère ou modérée, répondant aux traitements anti-hypertenseurs standards. Si besoin, on peut réduire la dose de Pazopanib à 600 mg.

La protéinurie est fraéquente. Si elle devient importante (supérieure à 3 g par 24h), on peut être amené à arrêter le traitement.

Diarrhée

Très fréquente (près d'un malade sur deux dans l'étude princeps), elle peut être sévère et nécessiter l'arrêt du tratiement

Hémorragies

Une augmentation du risque hémorragique peut survenir (moindre qu'avec le Cetuximab). Si un événement hémorragique nécessite une intervention médicale, un arrêt définitif du traitement par Nexavar doit être envisagé.

Le risque hémorragique serait plus important en cas de prise simultanée d'anticoagulant.

Risques cardiaques

On observe souvent un allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme, mais peuvent survenir des torsades de pointe, des thropmboses artérielles, un infarctus.

Risque d'hépatite médicamenteuse

L'augmentation des enzymes SGOT et SGPT est fréquente, devant faire diminuer voire arrêter le traitement. En cas de retour à la normale, on pourrait reprendre le traitement à une dose de 600 mg.

Troubles endocriniens

Il s'agit essentiellement d'une hypothyroïdie pouvant nécessiter une correction. Le plus souvent il s'agit d'une simple augmentation de la TSH sans véritable hypothyroïdie.

Une hypoglycémie (17% des cas) ou une hyperglycémie (41% des cas) ont été observées dans l'étude princeps.

Troubles hématologiques

Une leucopénie (37% des cas de l'étude princeps), une thrombopénie (30%) et une lymphopénie (30%) peuvent s'observer au décours du traitement, sans grades 3 ou 4 nécessitant un traitement curatif ou préventif

Interactions médicamenteuses

Compte tenu du nombre peu important de données fiables, il parait prudent de se méfier des interactions avec des antimitotiques comme l'irinotécan ou le docétaxel, du fait de leur métabolisme commun avec le pazopanib au niveau du cytochrome P 450.

Avis de la HAS

Cet avis a changé avec le temps en raison des publications.

      • En première ligne dans le cancer du rein métastatique, l'avis est plutôt négatif (même s'il manque un peu de clarté): (avis de septembre 2015) : <" Le Votrient n’apporte pas d’avantage clinique dans la prise en charge de ce type de cancer. Il s’intègre dans la stratégie thérapeutique en tant que traitement de première intention".
      • En seconde ligne dans le cancer du rein métastatique, "Les nouvelles données montrent que le Votrient n'a toujours pas de place en seconde ligne" (Avis de Juin 2013)
      • Dans les sarcomes de tissus mous, (avis de janvier 2013), l'avis est également mitigé :"Compte tenu d'une amélioration de la survie sans progression, mais sans impact démontré sur la survie globale, le progrès thérapeutique apporté par Votrient est mineur.

Coût du traitement

Le coût mensuel du traitement est de 2.814 € / mois (à la dose de 800 mg/j).

Il est remboursé à 100% dans les deux indications citées plus haut.

Ce médicament est soumis à prescription hospitalière. Sa prescription est réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Il nécessite une surveillance particulière pendant le traitement.

Bibliographie

Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial.
Sternberg C.N. et al
J Clin Oncol. 2010 Feb 20;28(6):1061-8

Pazopanib versus sunitinib in metastatic renal-cell carcinoma.
Motzer RJ et al,
N Engl J Med. 2013 Aug 22;369(8):722-31

Overall survival in renal-cell carcinoma with pazopanib versus sunitinib.
Motzer R.J. et al
N Engl J Med. 2014 May 1;370(18):1769-70.

Randomized, controlled, double-blind, cross-over trial assessing treatment preference for pazopanib versus sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma: PISCES Study
Escudier B. et al
J Clin Oncol. 2014 May 10;32(14):1412-8

Pazopanib, a multikinase angiogenesis inhibitor, in patients with relapsed or refractory advanced soft tissue sarcoma: a phase II study from the European organisation for research and treatment of cancer-soft tissue and bone sarcoma group (EORTC study 62043).
Sleijfer S et al.
J Clin Oncol. 2009 Jul 1;27(19):3126-32

A randomized, double-blind, placebo-controlled, Phase III study of pazopanib in patients with soft tissue sarcoma: results from the Japanese subgroup.
Kawai A. et al
Jpn J Clin Oncol. 2016 Mar;46(3):248-53

Compteur français