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Mécanisme d'action

Le Sunitinib (Sutent™) est une petite molécule qui inhibe les tyrosine kinases de récepteurs variés : VEGF-R 1 et 2 impliqués dans l'angiogenèse, récepteurs des facteurs de croissance dérivés des plaquettes (PDGF-R β), les récepteurs pour c-KIT, FLT3 et RET. L'inhibition de ces kinases entraîne un blocage de la transduction, et de nombreux processus intra-cellulaires comme la croissance cellulaire, la progression tumorale, le développement des métastases et l'angiogenèse. L'atteinte de la transmission du VEGF et du facteur FGF basique entraîne une diminution majeure de l'angiogenèse.

L'activité anti-angiogénique du sunitinib a été mise en évidence notamment en utilisant l'imagerie par résonance magnétique et l'étude du flux vasculaire par imagerie de contraste. On a démontré ainsi une diminution de la perméabilité vasculaire des tumeurs correspondant à une diminution du nombre de micro-vaisseaux retrouvés sur les tumeurs expérimentales traitées par sunitinib.

Formule chimique

Formule chimique du Sunitinib

Indications thérapeutiques

Deux indications sont reconnues en France à l'heure actuelle :

Les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) non résécables et/ou métastatiques, après échec d'un traitement par le mésylate d'imatinib (Glivec™) dû à une résistance ou à une intolérance,

Le cancer du rein métastatique, où le sunitinib induit jusqu'à 30% de réponses pour des durées allant jusqu'à 18 mois.

Les tumeurs neuroendocrines du pancréas non résécables ou métastatiques, bien différenciées, avec progression de la maladie.

De très nombreux essais sont actuellement en cours dans le monde entier (120 essais dans la liste tenue à jour par le National Cancer Institute). Ils concernent de nombreuses localisations :

      • un certain nombre d'essais recherchent des associations plus efficaces dans les cancers du rein métastatique ou en phase adjuvante dans les tumeurs de mauvais pronostic,
      • différentes autres situations cliniques concernant les tumeurs stromales gastro-intestinales,
      • dans le cancer du sein,
      • mélanomes métastatiques, en association avec différentes chimiothérapies,
      • dans le cancer du pancréas,
      • dans les gliomes et autres tumeurs cérébrales,
      • dans les tumeurs du sein métastatiques,
      • dans les tumeurs de la thyroïde,
      • dans les tumeurs du poumon,
      • et dans bien d'autres tumeurs.

Complications

Ce traitement est dans l'ensemble bien toléré. On observe cependant :

Des toxicités dermatologiques

Modification de la couleur de la peau (teint jaune dans environ 30% des patients traités), sécheresse, épaississement de la peau, rarement syndrome main-pied.

Des troubles stomatologiques

Douleurs ou irritations de la bouche chez 14% des patients traités. Dysgueusie chez près de 28% des malades. Ces troubles sont généralement réversibles et n'ont pas nécessité l'interruption du traitement.

Effets gastro-intestinaux

Nausée, diarrhée, stomatite, dyspepsie et vomissement pouvant nécessiter un traitement symptomatique.

Hémorragies

Des hémorragies tumorales liées au traitement sont survenues chez environ 2 % des patients atteints de GIST (les hémorragies sont souvent observées au cours de ces tumeurs).

Dans les cas de tumeurs pulmonaires, elles peuvent se présenter sous forme d'hémoptysies ou d'hémorragies pulmonaires sévères mettant en jeu le pronostic vital (là aussi on retrouve la notion de carcinome épidermoïde du poumon contrindiquant l'utilisation du médicament anti-angiogénique).

Une épistaxis est souvent rapportée (jusqu'à la moitié des patients), mais aucune n'a été considérée comme grave.

Perforation gastro-intestinale

Quelques rares cas de perforation gastro-intestinale sont survenus chez des patients porteurs de tumeurs malignes intra-abdominales.

Hypertension

Une hypertension est rapportée chez environ 20-26 % des patients. Rarement sévère, elle peut nécessiter des traitements appropriés.

Une voie intéressante pour tester l'efficacité potentielle du Sunitinb pourrait être l'étude directe de la microvascularisation au niveau de l'ongle (capillaroscopie unguéale) dont la diminution nette permettrait de prédire l'efficacité de la molécule.(Van der Veldt et al). Ce déficit de la micro-vascularisation peut induire un livédo réticulaire chez un certain nombre de patients. Ce seraient ceux qui répondent le mieux au Sutent.

Effets cardiovasculaires

Les mêmes précautions que les autres anti-angiogéniques doivent être respectés chez les sujets insuffisants cardiaques, ou ayant eu récemment des troubles ischémiques transitoires, une embolie pulmonaire, un infarctus du myocarde ou toute autre pathologie artérielle.

L'hypertension résulte de la diminution de la microvascularisation (Le VEGF est anormalement bas dans certaines hypertensions idiopathiques). Il en résulte une hypertrophie des myocytes cardiaques pour compenser cette hypertension, mais également une oxygénation insuffisante des tissus concernés (avec le risque de troubles ischémiques et d'insuffisance cardiaque).

Il convient donc de surveiller l'apparition d'une dysfonction ventriculaire gauche (fonction d'éjection ventriculaire).

Hypothyroïdie

Une hypothyroïdie a été rapportée chez environ 2 à 3% des patients. Une surveillance de la TSH doit être entreprise systématiquement, pouvant entraîner parfois une prescription d'hormone thyroïdienne.

Crises convulsives

Quelques cas rares ont été observés, de même qu'un syndrome de leuco-encéphalopathie postérieure réversible (hypertension, céphalées, baisse de vigilance, baisse des facultés mentales, perte de la vision, cécité corticale). Il est recommandé d'interrompre temporairement la prise du sunitinib.

Ostéonécrose mandibulaire

Quelques cas d'ostéonécrose mandibulaire ont été rapportés (environ une trentaine). La plupart du temps, les patients avaient reçu ou recevaient des biphosphonates par voie intraveineuse (voir la feuille spécifique sur les diphosphonates). Il est possible que l'activité antiangiogénique du sunitinib amplifie l'inhibition du remodelage osseux des aminophosphonates piégés dans la matrice minérale ostéonécrotique. Elle pourrait aussi inhiber la réparation de la muqueuse gengivale et favoriser l'exposition de l'os aux agents infectieux.

Voir la page spécifique sur l'ostéo-chimio-nécrose due aux diphosphonates.

Compte tenu des difficultés à traiter les ostéonécroses mandibulaires, il est important de proposer un examen bucco-dentaire et des soins appropriés avant d'instaurer un traitement par Sunitinib. Les interventions invasives dentaires doivent être évitées autant que possible.

Association avec le bevacizumab

En cas d'association de bevacizumab et de malate de sunitinib, dans les carcinomes du rein métastatiques, on a observé une anémie hémolytique microangiopathique chez 7 des 19 patients traités. Cette anémie hémolytique se traduit par une fragmentation des globules rouges, une anémie et une thrombopénie. De plus, une hypertension (incluant des poussées hypertensives), une élévation de la créatininémie et des symptômes neurologiques vairés ont été observés. Tous ces troubles ont été réversibles à l’arrêt du bevacizumab et du malate de sunitinib

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