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Mécanisme d'action

Le Sorafenib ou Nexavar™ est une petite molécule qui a d'abord paru intéressante pour son action de blocage des protéines C-Raf et B-Raf. Il a ensuite été démontré qu'elle bloquait d'autres kinaes, notamment celles du récepteur VEGF-R2 et VEGF-R3 (modification de la vascularisation), le récepteur du facteur plaquettaire PDFGβ , ainsi que les récepteurs Flt3 et c-Kit.

Les RAF-kinases sont des sérine/thréonine-kinases, alors que les c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3, et PDGFR-β sont des récepteurs tyrosine-kinase.

L'enthousiasme des chercheurs s'expliquait notamment par la grande fréquence de la mutation B-Raf dans les mélanomes ( > 70%) et dans les cancers papillaires de la thyroïde (33%).

Formule chimique

Formule chimique du Sorafenib

Indications thérapeutiques

Deux indications sont reconnues en France à l'heure actuelle :

Le carcinome hépatocellulaire, pour lequel il a été clairement démontré une augmentation très importante de la survie sans récidive par rapport à un placébo ( 24 mois par rapport à 12 mois) et une augmentation nette de la survie totale (46 mois versus 34 mois). L'étude a été arrêtée plus rapidement que prévu en raison de l'excellent résultat déjà obtenu.

Le cancer du rein métastatique, dans le cadre de l'étude TARGET (Treatment Approaches in Renal Cancer Global Evaluation Trial) portant sur 903 patients. La survie sans sans récidive était de 6 mois dans le groupe traité par Sorafenib contre 3 mois dans le groupe placebo, avec des réponses objectives dans 10% des cas traités par le médicament. La différence de survie totale n'est pas signficative, plus de 200 patients du groupe placébo étant passé dans le groupe traité.

La posologie recommandée est de 2 comprimés matin et soir (soit 800 mg de produit) per os.

De très nombreux essais sont actuellement en cours dans le monde entier (130 essais dans la liste tenue à jour par le National Cancer Institute). Ils concernent de nombreuses localisations :

      • un certain nombre d'essais recherchent des associations plus efficaces dans les cancers du rein métastatique ou en phase adjuvante dans les tumeurs de mauvais pronostic,
      • mélanomes métastatiques, en association avec différentes chimiothérapies,
      • dans le cancer du pancréas,
      • dans les gliomes et autres tumeurs cérébrales,
      • dans les tumeurs du sein métastatiques,
      • dans les cancers de la prostate hormono-indépendants,
      • dans les tumeurs du poumon,
      • et dans bien d'autres tumeurs.

Là encore, il faut se méfier des résultats très brillants parfois publiés et ne pas oublier de comparer les survies sans produit testé par rapport aux survies avec le produit testé : les réponses ne sont pas toujours très signifiantes par rapport à la survie.

Complications

Ce traitement est dans l'ensemble bien toléré. On observe cependant :

Toxicités dermatologiques

Syndrome main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire et éruptions sous forme de rash survenant en début de traitement. Il est rare qu'une interruption définitive du traitement soit nécessaire.

Hypertension artérielle

Le plus souvent d'intensité légère ou modérée, répondant aux traitement anti-hypertenseurs standards.

Hémorragies

Une augmentation du risque hémorragique peut survenir (moindre qu'avec le Cetuximab). Si un événement hémorragique nécessite une intervention médicale, un arrêt définitif du traitement par Nexavar doit être envisagé.

Le risque hémorragique serait plus important en cas de prise simultanée d'anticoagulant.

Ischémie cardiaque et/ou infarctus du myocarde

Le risque d'ischémie cardiaque/infarctus du myocarde serait de l'ordre de 2,9 %. On aura donc tendance à exclure les patients ayant une maladie coronarienne instable ou ayant eu récemment un infarctus du myocarde.

Interactions médicamenteuses

Compte tenu du nombre peu important de données fiables, il parait prudent de se méfier des interactions avec des antimitotiques comme l'irinotécan ou le docétaxel, du fait de leur métabolisme commun avec le sorafenib.

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