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Aspects chimiques et métaboliques

Le Gefitinib (Iressa™) est une petite molécule de la famille des anilinoquinazoline. Il est administré par voie orale, très soluble à pH acide. Sa biodisponibilité est d'environ 60%. Après plusieurs jours d'administration, la concentration plasmatique augmente et arrive à un plateau double de celui obtenu avec une simple dose. 90% du médicament est lié aux protéines?

Comme l'Erlotinib, il est métabolisé par le cytochrome P450 3A4 : de ce fait, il est recommandé aux patients de ne pas boire du jus de pamplemousse en même temps.

De même, des médicaments inducteurs du CYP 3A4 comme la Rifampicine ou la Phénytoïne peuvent diminuer son efficacité.

A l'inverse, d'autres médicaments sont dégradés par le même enzyme et augmenter la concentration relative de Gefitinib, comme par exemple le ketoconazole, itraconazole, fluconazole, erytyhromycine, clarithromycine, ritonavir, nelfinavir, indinavir ou nefazodone.

Formule chimique du Gefitinib

Mode d'action de Gefitinib

Le Gefitinib (comme l'Erlotinib) se lie spécifiquement sur le site ATP des tyrosine kinases endocytoplasmiques du facteur de croissance EGFR. Il s'agit d'une région très conservée dans les différentes tyrosine-kinases.

Le récepteur au facteur de croissance EGFR est oncogénique. Dans les cellules cancéreuses, l’activité biologique de l’EGFR peut être dérégulée par des mécanismes variés :

        • mutations du gène EGFR,
        • surexpression de la protéine EGFR par augmentation du nombre de copies du gène
        • surexpression par trouble de la régulation transcriptionnelle ou posttranscriptionnelle.

Cette dérégulation conduit à une survie accrue des cellules tumorales,à leur prolifération et à l’apparition d’un phénotype métastatique.

Une surexpression de l’EGFR est observée chez plus de 60 % des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules.

Restriction d'activité du Gefitinib

Le Gefitinib (comme l'Erlotinib) est actif essentiellement chez les patients dont le cancer est porteur d'une mutation activatrice du gène EGFR.

Plusieurs mutations ont été individualisées ayant une fonction activatrice répondant au Gefitinib :

        • Délétion au niveau de l'Exon 19 de ce gène (environ 45% des mutations) au niveau des amino-acides 747-749,
        • Substitution sur un seul nucléotide de l'Exon 21, substituant une arginine à la place d'une leucine au codon 858 (L858R), (ceci représente environ 40% des mutations),
        • Substitution au niveau de la Glycine 719 (G719) pour 4% des cas
        • Autres mutations plus rares.

Ces mutations sont présentes chez les patients qui répondent au traitement. Elles ont une influence sur la survie sans récidive et la survie globale des malades.

Classiquement, au début de l'utilisation de cette molécule, on s'était aperçu que certains cancers du poumon (non à petites cellules) répondaient de façon préférentielle :

        • sujets de race asiatique,
        • les femmes plus que les hommes,
        • les sujets qui avaient peu ou pas fumé,
        • les adénocarcinomes (plus que les cancers épidermoïdes).

Cependant, les études récentes montrent que c'est surtout la présence de ces mutations qui expliquent ces différences de sensibilité.

A l'inverse, une mutation très localisée sur la thréonine 790 en méthionine (T790M) au niveau de l'Exon 20 est observée, chez près de la moitié des patients, lorsqu'on observe l'acquisition de la résistance au Getitinib. Il s'agit d'une mutation nouvelle, acquise au cours du traitement, car on ne l'observe que rarement chez les sujets non traités.

Méthodes de recherche des mutations

La recherche de mutation activatrice de l’EGFR peut être effectuée sur la pièce opératoire, les biopsies ou sur du liquide de cytologie (ponction cytologique tumorale, liquide pleural, lavage bronchique, lavage bronchioalvéolaire).

Il est possible de travailler sur des blocs inclus en paraffine (étude STIC ERMETIC) à condition que les conditions de fixation du tissu aient été respectées (notamment, ne pas se servir de Bouin).

Plusieurs techniques de séquençage peuvent être utilisées.

En France, compte tenu du coût de ces techniques, mais également du coût du médicament, l'Institut National du Cancer a regroupé les laboratoires habilités à faire cette recherche.

AMM en France

Le Gefitinib a reçu l'AMM en France.

L'Iressa™ est indiqué chez les adultes dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique avec mutations activatrices de l'EGFR-TK.

L'essai, publié récemment par M. Maemondo dans le New Engl J Med montre l'efficacité du Gefitinib, chez des patients sélectionnés, supérieure à celle de la chimiothérapie classique (Carboplatine - Paclitaxel)

Principales toxicités observées

Elles sont en général assez faciles à contrôler, mais peuvent être assez handicapantes pour le patient. Il faut se souvenir qu'il s'agit d'un traitement souvent prolongé.

      • Diarrhée
        • survenant vers 10-14 jours après le début du traitement,
        • le plus souvent modeste et accessible au traitement symptomatique,
        • mais parfois acqueuse très intense.
      • Manifestations cutanées
        • Rash diffus survenant là aussi au bout de 10-14 jours,
        • De durée et d'intensité très variables,
        • Pouvant intéresser tout le corps
        • Pouvant prendre la forme de pustules et de prurit,
        • Parfois véritable 'acné' du visage et du corps, pouvant se surinfecter.
      • Fatigue (8% des cas)
      • Perte d'appétit (7% des cas)
      • Plus rarement, des céphalées, des mucites.
      • Les complications pulmonaires rares, mais graves
        • Sous forme de pneumopathie intersticielle
        • Avec complication vers la sclérose.
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