Description de la maladie

La leucémie myéloïde chronique constitue un modèle à la fois quant à la connaissance des mécanismes intimes de cancérisation et dans la découverte de nouveaux médicaments efficaces.

La première description de la maladie fut faite en 1845, par le clinicien écossais J.H. Bennett et et le pathologiste berlinois R. virchow. Cent ans plus tard, en 1960, P.C. Nowell et D.A. Hungerford découvrent, à Philadelphie, la troncature du chromosome 22. En 1973, J.D. Rowley démontre qu'il s'agit, en fait, d'une translocation équilibrée t(9;22)(q34;q11.2). En 1983, R. et coll mettent en évidence la création d'une protéine chimérique issue de la fusion des gènes BCR - ABL1 induite par la translocation. Cette protéine est une tyrosine kinase activée spontanément (et non en réponse à un signal de transmission exogène) et elle entraîne une transformation néoplasique.

L'apparition de nouveaux médicaments inhibiteurs de la tyrosine kinase a bouleversé le pronostic de la leucémie myéloïde. Il y a 30 ans, la chimiothérapie n'avait qu'un effet palliatif sur la douleur, pendant un temps assez court, et le patient mourrait en général dans les 4 ans suivant le diagnostic. L'apparition de l'Interféron a permis de prolonger la survie jusqu'à 6 ou 7 ans, dans les meilleurs cas. Les nouveaux TKI permettent des survies prolongées (près de 80% à 10 ans), pouvant laisser espérer une survie quasi-normale avec les nouveaux anti-TKI et même l'arrêt plus ou moins prolongé des traitements.

La leucémie myéloïde chronique (LMC) se caractérise par une expansion des cellules myéloïdes qui maintiennent leur capacité de maturation, tout au moins jusqu'à une phase pré-terminale où les cellules leucémiques perdent cette capacité et aboutissent à une leucémie aiguë très résistante à la chimiothérapie.

Anomalie cytogénétique

La caractéristique cytogénétique particulière de cette LMC est la présence du chromosome Philadelphie correspondant à une translocation réciproque entre les chromosomes 9 et 22.

La translocation réciproque (t(9;22)(q34;q11) est produite à partir des deux chromosomes 9 et 22 qui portent respectivement les gènes c-ABL et c-BCRet 22, respectivement. La translocation aboutit à la formation d'un chromosome 22 de taille réduite (le chromosome Philadelphie) portant un gène hybride BCR-ABL et un chromosome 9 de taille augmentée portant un gène hybride ABL - BCR. Le gène BCR - ABL1 est traduit dans une tyrosine kinase active en permanence (à l'origine de la leucémie myéloïde). Il ne semble pas y avoir de protéines abl1-bcr active. (d'après S. Schmidt in Memo 2016;9(4):157-162)

La conséquence moléculaire de cette translocation est la fusion de l'oncogène c-abl du chromosome 9 avec des séquences du chromosome 22, près de la région de la rupture (breakpoint cluster region ) ou bcr, aboutissant à un gène fusionné abl-bcr. Le gène c-abl code pour une tyrosine kinase plus ou moins liée aux récepteurs. Le gène de fusion produit des grandes quantités de cette tyrosine kinase expliquant le pouvoir cancérigène par le transport accru d'ATP sur les protéines de prolifération cellulaire. Pratiquement, toutes les cellules malignes possèdent le chromosome Philadelphie et la protéine anormale.

La protéine de fusion est en fait la forme activée de la tyrosine kinas qui va entraîner une croissance non contrôlée des cellules porteuses du chromosome Phi. Cependant, alors que la protéine Abl peut être localisée dans le noyau où elle participe à l'apoptose, le complexe Brc-Abl reste attaché au cytosquelette du cytoplasme.

Modifications induites par la protéine Bcr - Abl

La protéine Bcr - Abl est auto-phosphorylée (phosphorylation sur les tyrosines). Elle transmet cette phosphorylation à de nombreuses molécules importantes pour l'homéostasie de la cellule, et notamment :

  • adhésion cellulaire au stroma de la moelle osseuse, libérant les cellules hématopoiétiques plus rapidement dans la circulation,
  • activation des signaux de prolifération cellulaire (voie RAS et MAP kinase, voie JAK - STAT, voie PI3 kinase, voie en rapport avec Myc) : le contrôle de la prolifération cellulaire par les signaux extra-cytoplasmiques disparaît du fait de l'activation permanente des protéines sous-jacentes,
  • inhibition de l'apoptose (activation de Ras, rôle de la protéine Bad),
  • probable dégradation accrue de protéines inhibitrices par le protéasome.

Le schéma suivant essaie d'expliquer cette activation permanente par l'altération de la tyrosine kinase.

Sur la figure de gauche est schématisée une des voies de transmission à partir d'un récepteur PGDF : le signal est transmis d'une protéine à l'autre jusqu'au niveau des protéines intra-cytoplasmiques qui activent les facteurs de transcription. L'étoile symbolise l'ATP qui se lie au radical tyrosine.
Sur la figure de droite, les tyrosines kinases des différentes protéines sont activées en permanence en raison de la création d'une protéine hybride Bcr - Abl1. Il existe donc une activation permanente de la transcription (comme des autres voies décrites plus haut).

Mécanisme d'action de l'imatinib

Il s'agit, en fait, d'une compétition au niveau de la poche de fixation de l'ATP au niveau de la tyrosine kinase de la protéine de fusion Bcr-Abl.

Inhibition de l'activité tyrosine kinase de la protéine Bcr-Abl par l'Imatinib. La protéine est activée de façon constitutive, ce qui aboutit à une phosphorylation inadaptée et une transmission du signal. L'Imatinib occupe la poche de liaison de l'ATP et bloque la transmission des phosphates vers les résidus tyrosine des molécule sous-jacentes (substrat).

Suivi de la réponse aux anti-tyrosine kinases

L'apparition de ces médicaments a bouleversé le pronostic de la leucémie myéloïde chronique, comme on pourra le voir dans les pages suivantes. La surveillance de la maladie s'effectue maintenant selon des protocoles très précis. On définit la réponse obtenue, non seulement sur la clinique ou la numération formule sanguine, mais principalement sur des arguments biologiques (cf. tableau ci-dessous). L'obtention d'une réponse moléculaire complète fait espérer la possibilité d'arrêt (plus ou moins prolongé) du traitement.

Niveau de réponse

Définition

Réponse hématologique

Complète

NF normale
Pas de splénomégalie
Pas de signes cliniques
Réponse cytogénétique

Mineure

> 35% de métaphases Phi +

Partielle

1% - 35 % de métaphases Phi +

Complète

0% de métaphases Phi +
Réponse moléculaire

Majeure

Réduction > 3 log du mRNA BCR-ABL1

OU

0.1% BCR - ABL1 par

Complète

qRT-PCR négative

Critères de réponse au traitement
d'après le National Comprehensive Cancer Net work

Limites de détection de la rémission obtenue

Les traitements nouveaux permettent d'éliminer ces cellules malignes. On va suivre la disparition de celles-ci grâce à des tests biologiques de plus en plus fins.

La recherche d'anomalie cytogénétique nécessite la présence de cellules en division (au niveau du sang ou de la moelle). La fluorescence in situ permet de tester l'ADN et trouve des anomalies en dehors de la métaphase. La PCR (polymerase chain reaction) ou mieux la qPCR permet de détecter la quantité d'ADN anormal. La réverse transcriptase PCR (qRT-PCR) permet d'évaluer la quantité d'ARN présent, codant pour le gène de fusion. L'utilisation des techniques digitales (droplet digital PCR) permet d'augmenter encore la sensibilité de la détection.

Signification de la rémission complète moléculaire

La rémission complète moléculaire amène un certain nombre d'auteurs à se poser la question de l'arrêt de tout traitement (sous surveillance de cette rémission moléculaire.

On définit ainsi un nouveau but de la Leucémie myéloïde chronique, qui paraissait totalement illusoire il y a quelques années, à savoir de définir la rémission sans traitement. Ceci correspond à une transformation du confort pour le patient.

Mutations

On verra plus loin la prodigieuse transformation du pronostic induite par l'Imatinib. Cependant, pour une petite proportion de patients, une résistance à l'Imatinib s'installe, le plus souvent après un certain temps de traitement.

En fait, la cause la plus fréquente de résistance consiste dans la survenue de mutations ponctuelles du domaine kinase, entraînant une un obstacle à la liaison entre ll'Imatinib et la 'poche à ATP'. Parfois, cette résistance existe d'emblée. Un certain nombre de mutations ont été répertoriées et c'est tout l'intérêt des nouvelles molécules anti-TKI de pouvoir vaincre cette résistance. Il y a plus de 90 mutations différentes qui ont été décrites. Le tableau ci-dessous résume les mutations le plus souvent observées (certaines n'entraînent pas une résistance à l'Imatinib).

 Médicament Imatinib
400 mg / j
Nilotinib
300 mg x 2< / j
Dasatinib
100 mg / j
Bosutinib
500 mg /j
Bosutinib
500 mg / j
Première ligne + + +    
Résistance/ Intolérance à un TKI   + + + +
Présence de mutations Bcr/Abl

T315I mutation

        +

V299L mutation

  +      

T315A mutation

  +   +  

F317L/V/I/C

  +   +  

Y253H, E255K/V, F359V/C/

    + +  
D'après P.S. Avrault, J Adv Pract Oncol 2016;7:160–175

 

Médicaments étudiés

Leucémie myéloïde chronique

Imatinib
Dasatinib
Nilotinib
Ponatinib
Bosutinib

Sarcomes des tissus mous

Imatinib

Références

Activation of tyrosine kinases in cancer.
Vlahovic G etal.
Oncologist
. 2003;8(6):531-8. Review

Chronic myelogenous leukemia, BCR-ABL1+
Vardiman J.W.
Am J Clin Pathol. 2009 Aug;132(2):250-60.

Monitoring disease burden in chronic myeloid leukemia: Past, present, and future.
Egan D., Radich J.
Am J Hematol. 2016 Jul;91(7):742-6.

STI571: Targeting BCR-ABL as Therapy for CML
Michael J. Mauro, Brian J. Druker
Oncologist 2001; 6: 233-238.

European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013
Baccarani M et al,
Blood 2013 Aug 8;122(6):872-84.

Short overview on the current treatment of chronic myeloid leukemia in chronic phase.
Schmidt S.
Memo 2016;9(4):157-162

Molecular pathogenesis of chronic myeloid leukaemia
Smith D.L., Burthem J., Whetton A.D.
Expert Rev Mol Med 2003 Nov 25;5(27):1-27.

Deep molecular responses for treatment-free remission in chronic myeloid leukemia.
Dulucq S et al
Cancer Med.2016 Sep;5(9):2398-411

Treatments for chronic myeloid leukemia: a qualitative systematic review.
Ferdinand R et al
J Blood Med 2012;3:51-76.

Bosutinib Therapy in Patients With Chronic Myeloid Leukemia: Practical Considerations for Management of Side Effects.
Ault P.S. et al
2016 Mar;7(2):160-175

Compteur français