Formule chimique

La formule chimique est décrite comme un 4-anilino-3-quinolinecarbonitrile. Ce composé inhibe la Src kinase ainsi que la phosphorylation de la tyrosine de la protéine Src. Il n'a pas d'action sur les tyrosines kinases en rapport avec les facteurs de croissance (PDGF ou platelet-derived growth factor, IGF ou Insuline-like growth factor, EGF ou epidermal growth factor et FGF fibroblast growth factor) ni avec les sérine thréonine kinases Akt ou Cdk4. Par contre, c'est un très puissant inhibiteur de la thyrosine kinase liée à Abl, et ce fait a une activité très importante dans la LMC.

 

Formule chimique du Bosutinib

Indications

Le Bosutinib (BOSULIF) est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique à chromosome Philadelphie positif (LMC Ph+) en phase chronique (PC), en phase accélérée (PA) et en crise blastique (CB), précédemment traités par un ou plusieurs inhibiteurs de la tyrosine kinase [ITK(s)] et pour lesquels l'imatinib, le nilotinib et le dasatinib ne sont pas considérés comme des traitements appropriés.

La dose habituellement prescrite est de 500 mg/ j, de façon continue.

Il n'est pas indiqué en première ligne.

Une indication préférentielle est la présence d'une mutation de la protéine Bcr - Abl dite T315A, F317L/V/I/C ou Y253H, E255K/V, F359V/C/, d'où l'intérêt de l'étude moléculaire, en cas de résistance.

Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Actuellement, le Bosutinib bénéficie d'une AMM (autorisation de mise sur le marché) européenne conditionnelle, ce qui signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues.

Résultats

Le Bosutinib est toujours prescrit en seconde ligne (voire troisième ligne), chez des patients dont la maladie est devenue résistante à l'Imatinib, mais également résistante soit au Dasatinib soit au Nilotinib, ou pour lesquels existe une intolérance majeure à ces trois produits.

De ce fait, les résultats sont moins 'brillants' que ceux décrits en première ligne.

La rémission hématologique (retour à une NF normale) est observée dans 74% des cas à 4 ans. Une réponse majeure en cytogénétique est observée chez 40% des patients. Elle est observée plus fréquemment lorsque les patients ont dû arrêter leur TKI en raison d'intolérance, mais que leur maladie n'était pas vraiment résistante.

Chez ces patients déjà traités depuis longtemps et donc fragiles, la survie globale à 4 ans est de 74%. Environ la moitié des patients décédés sont emportés par une évolution blastique, une plus petite moitié par des complications du traitement.

Toxicité

La toxicité du bosutinib est le plus souvent assez facile à gérer :

La diarrhée survient chez plus de 80% des patients, mais elle est rarement intense (dans 8% des patients). Il faut la prévenir systématiquement par une alimentation adaptée (évitant les épices, les produits lactés, l'alcool, la cafféine) et en prescrivant dès le début des signes de diarrhée un traitement énergique par complété par lopéramide ou diphenoxylate/atropine,des boissons abondantes riches en NA+ et K+ (jus de fruits).

Les nausées sont fréquentes (48% des patients), prévenues par une alimentation équilibrée, évitant les gros repas, et faisant appel à des antivomitifs si besoin. Mais les vomissements sont souvent observés (38% des patients). De même, on observe souvent de fortes douleurs abdominales.

Les rashs cutanées, de localisation variée, peuvent nécessiter un traitement local prescrit par un dermatologue.

On observe assez fréquemment de l'œdème et des épanchements pleuraux en rapport avec une insuffisance rénale (13% des patients).

Parmi les intolérances hématologiques, seule la thrombocytopénie est fréquente (39% des patients)

Une thrombocytopénie, une neutropénie, des modifications des enzymes hépatiques ou de la créatinine doivent faire établir un programme de surveillance adapté. Ces manifestations cliniques sont assez rares ou peu intenses.

La plupart des effets secondaires surviennent lors de la première année.

Coût

Le coût du traitement (à la dose habituelle de 500 mg/j de façon continue) est de 3.275 €.

Bibliographie

Bosutinib Therapy in Patients With Chronic Myeloid Leukemia: Practical Considerations for Management of Side Effects.
Ault P.S. et al
2016 Mar;7(2):160-175

Long-term bosutinib for chronic phase chronic myeloid leukemia after failure of imatinib plus dasatinib and/or nilotinib.
Cortes J.E. et al
Am J Hematol. 2016 Dec;91(12):1206-1214

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