Formule chimique

La formule chimique du Ponatinib a été élaborée à partir des connaissances crystallographiques de l'interaction entre l'Imatinib, le Dasatinib ou le Nilotinib est la protéine Abl-BCr, notamment au niveau de la 'poche' à ATP. A ce niveau, il existe une liaison hydrogène essentielle entre la thréonine en position 315 et les médicaments. Si cette liaison ne se fait pas, parce que la thréonine a été remplacée par un autre acide aminé (mutation), ici, l'isoleucine, le médicament devient inactif. La structure particulière du Ponatinib (en particulier la triple liaison carbone - carbone ou liaison éthynile) permet à cette molécule de se lier à la protéine Abr-Bcl mutée

Formule chimique du Ponatinib

Mutation T315I

La mutation T315I (encore décrite comme Thr315Ile) a été décrite dès 2001, chez des patients ayant été traités par Imatinib. Le remplacement de la thréonine 315 par une Isoleucine empêche l'activité de l'Imatinib.

Cette mutation est de plus en plus fréquente au cours de la progression de la maladie : on la retrouve chez près de 40% des patients, chez qui la LMC est résistante aux anti-TKI de seconde génération. La survie de ces patients (sans le traitement par Ponatinib) est médiocre : survie en cas de forme chronique résistante limitée à 22 mois, environ, et dans les formes avec transformation blastique à 4 - 5 mois.

Indications

Le Ponatinib est indiqué chez les patients atteints de :

  • eucémie myéloïde chronique (LMC) en phase chronique, en phase accélérée ou en phase blastique, qui présentent une résistance au dasatinib ou au nilotinib, une intolérance au dasatinib ou au nilotinib et pour qui un traitement ultérieur par imatinib n'est pas cliniquement approprié, ou qui expriment la mutation T315I ;
  • ou de leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome Philadelphie (LAL Ph+), qui présentent une résistance au dasatinib, une intolérance au dasatinib et pour qui un traitement ultérieur par imatinib n'est pas cliniquement approprié, ou qui expriment la mutation T315I.

Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté.

Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

La posologie initiale recommandée est de 45 mg une fois par jour

Résultats

Les résultats sont encore assez partiels. Du fait de l'impasse thérapeutique dans laquelle se trouvent les patients porteurs de mutation T315I, l'autorisation de mise sur le marché a été validée par la HAS, en janvier 2015.

Les résultats ont été jugés essentiellement sur une Phase II (Etude PACE publiée en novembre 2013) qui concernait à la fois des malades porteurs d'une mutation T315I et d'autres patients intolérants à l'Imatinib, le Dasatinib ou le Nilotinib.

Chez les patients porteurs d'une phase chronique de LMC (267 patients), on observait 56% de réponse cytogénétique majeure à 12 mois, et 70% chez les malades porteurs de la mutation T315I (67 patients). 46% ont obtenu une réponse cytogénétique complète et 34% une réponse moléculaire majeure (66% et 56% pour ceux ayant une mutation T315I). La durée de ces rémissions semble dépasser 18 mois (mais les résultats sont incomplets). Le taux de survie à 12 mois est estimé à 92%.

Chez les patients en phase accélérée (83 patients dont 18 porteurs de la mutation T315I), 55% ont bénéficié d'une réponse hématologique complète à 6 mois, 39 % une réponse cytogénétique et 16% une réponse moléculaire majeure. Le taux de survie à 12 mois est estimé à 88%.

Chez les patients atteints de phase blastique (94 patients, dont 46 avec la mutation TI3151), on observe 31% de réponses hématologiques complètes, 23 % de réponses cytogénétiques majeures. Le taux de survie à 12 mois est estimé aux alentours de 30%.

On voit donc que ces résultats sont limités pour les patients souffrant d'une transformation blastique, mais probablement intéressante pour les deux autres catégories de patients. Une confirmation de ces résultats est attendue.

Toxicité

La toxicité du Ponatinib est assez prononcée et a fait l'objet de remarques de prudence de la part du NCI.

Les effets secondaires sont assez différents de ceux observés avec les autres anti-TKI.

Elle concerne la survenue d'une neutropénie ou d'un thrombocytopénie avec quelques cas de chocs septiques, dont 5 seraient attribués directement au Ponatinib.

Une pancréatite est survenue chez 7 à 10 % des patients, cédant spontanément et permettant généralement la reprise du traitement sans nouvelle poussée.

Une toxicité hépatique doit être surveillée de près (augmentations enzymatiques importantes)

Des thromboses artérielles importantes (cardio-vasculaire, cérébrale, périphérique) ont été observées dans environ 2% des cas, mais des complications moins sévères ont été observées chez 7% des malades. Une prévention par l'aspirine a été instituée pour certains patients.

Le Vidal donne des recommandations très précises quant à l'adaptation des doses. Il existe des comprimés à 15 mg, 30 mg et 45 mg pour permettre une adaptation précise.

Coût

Le coût mensuel de traitement est de 5611 €

Bibliographie

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Ponatinib--a step forward in overcoming resistance in chronic myeloid leukemia.
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A phase 2 trial of ponatinib in Philadelphia chromosome-positive leukemias (Etude PACE).
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Use of second- and third-generation tyrosine kinase inhibitors in the treatment of chronic myeloid leukemia: an evolving treatment paradigm.
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