Formule chimique

C'est une petite molécule qui présente une affinité très forte pour le site de liaison de l'ATP, ce qui en fait un inhibiteur puissant à la fois du Bcr-Abl de type sauvage, mais aussi contre 32 des 33 formes mutantes actuellement connues lors de la résistance à l'imatinib.

Nilotinib prescrit à la dose de 800 mg/j

Indication thérapeutique en première ligne

En première ligne, les résultats de l'étude ENESTnd (phase III) comparant le Nilotinib à l'Imatinib, viennent d'être actualisés. Il existe une différence dans la rapidité et l'intensité de la rémission biologique obtenue, mais qui ne se traduit pas en différence de survie. La toxicité est un peu plus forte pour le Nilotinib surtout à la dose de 400 mg matin et soir.

Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.


Temps nécessaire pour l'obtention d'une rémission moléculaire majeure, pouvant permettre dans un second temps d'essayer l'arrêt du traitement.

Survie globale observée dans l'essai. On notera que s'il y a plus de décès en rapport avec la LMC dans le groupe Imitanib, il y a probablement plus de décès 'toxiques' dans les groupes Nilotinib puisque les survies ne sont pas significativement différentes.

La survenue des événements cardio-vasculaires (de gravité variable) est plus importante et survient plus rapidement dans les groupes Nilotinib (surtout à plus fortes doses).
Résultats actualisés en 2016 de l'étude Nilotinib ENESTnd

Le Nilotinib est maintenant admis en première ligne en France.

La possibilité d'arrêter le Nilotinib, une fois la rémission biologique obtenue, a été confirmée par les mêmes auteurs pour plus de 200 patients en rémission moléculaire depuis plus de 4 ans : près de 50% des patients ont pu arrêter leur traitement. Cet arrêt sans récidive semble se prolonger au delà de un an. Ceux qui rechutent ont tous pu être mis en rémission à la reprise du traitement. Ces tentatives d'arrêt sont importantes pour les patients, car elles les libèrent d'une astreinte médicamenteuse assez sévère.

Dans les formes résistantes à l'Imatinib ou en cas d'intolérence

Chez les patients qui n'obtiennent pas une réponse complète (à la fois cytogénétique et moléculaire) avec l'Imatinib, la possibilité de rattraper l'évolution a été démontrée avec le Nilotinib.

Pour les formes avec une rémission cytogénétique, mais non moléculaire, on observe des réponses moléculaires profondes chez près de 80% des patients (47% absence totale de transcript). Cette absence de transcript est un facteur pronostique majeur, vis-à-vis de la transformation en forme blastique et la survie globale des patients.

Pour les formes en phase accélérée ou dans les formes avec transformation blastique, le Nilotinib permettrait encore d'obtenir des rémission de bonne qualité, pour un nombre plus limité de patients. Dans ces indications, on l'associe, assez souvent, au Dasatinib.

Certaines mutations ne sont pas sensibles au Nilotinib, alors que d'autres, qui sont insensibles au Dasatinib, comme la mutation F317L, sont sensibles au Nilotinib.

On voit donc que le choix du médicament de rattrapage doit être mûrement réfléchi.

De même, le moment pour mettre en route ce traitement n'est pas encore bien défini (quand et comment définit-on avec précision un échec ou une résistance de l'limatinib ?).

Toxicité

La toxicité du nilotinib est faible :

      • prurit,
      • éruptions cutanées,
      • nausées,
      • asthénie,
      • myalgies.

Les anomalies biologiques sont fréquentes, mais sans répercussion clinique le plus souvent :

      • hyperlipasémies,
      • hyperamylasémies,
      • cytolyse hépatique,
      • hyperbilirubinémie libre,
      • l'hyperglycémie,
      • les perturbations phosphocalciques.

On observe peu de syndrome rétentionnel hydrique (pleurésie, ascite).

Un allongement de l'espace QT peut être observé : il s'agit d'un allongement dose-dépendant de la repolarisation ventriculaire cardiaque. Il n'y a, en général, aucun signe clinique. Il convient de corriger l'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie.

La toxicité hématologique est assez marquée :

      • 13% d'anémie,
      • 15% de neutropénies grade 3/4,
      • 28% de thrombopénies grade 3/4.

Dans les formes chroniques, la toxicité est un peu plus élevée dans les formes aiguës ou en transformation blastique.

Coût

En 2017, le coût du traitement à la dose de 300 mg matin et soir est d'environ 2.700 € / mois. Il est de 3.700 € / mois à la dose de 400 mg matin et soir.

Bibliographie

Long-term benefits and risks of frontline nilotinib vs imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase: 5-year update of the randomized ENESTnd trial.
Hochhaus A. et al.
Leukemia. 2016 May;30(5):1044-54.

Treatment-free remission following frontline nilotinib in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: results from the ENESTfreedom study.
Hochhaus A
. et al
Leukemia. 2017 Jul;31(7):1525-1531

Deep molecular responses achieved in patients with CML-CP who are switched to nilotinib after long-term imatinib.
Hughes TP
Blood. 2014 Jul 31;124(5):729-36

Failure to achieve a complete hematologic response at the time of a major cytogenetic response with second-generation tyrosine kinase inhibitors is associated with a poor prognosis among patients with chronic myeloid leukemia in accelerated or blast phase.
Fava C. et al
Blood 2009 May 21;113(21):5058-63

 

Compteur français