Formule chimique

C'est une petite molécule (de la famille des 2-(aminopyridyl)- and 2-(aminopyrimidinyl)thiazole-5-carboxamides) qui a une action spécifique sur la tyrosine kinase activée de la protéine Abl-bcr au cours de la leucémie myéloïde chronique, que celle-ci soit 'sauvage' ou mutée, ansi que les kinases de la famille SRC. L'action sur un grand nombre de protéines hybrides mutées en fait un excellent agent de seconde ligne, après échec de l'Imatinib.

Formule chimique du Dasatinib

Indications

Le Dasatinib est indiqué :

  • Leucémie myéloïde chronique à chromosome Philadelphie (Ph+) en phase chronique nouvellement diagnostiquée (en première ligne)
  • >LMC en phase chronique, accélérée ou blastique en cas de résistance ou d'intolérance à un traitement antérieur incluant l'Imatinib .
  • Leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) et LMC en phase blastique lymphoïde Ph+ en cas de résistance ou intolérance à un traitement antérieur.

La posologie initiale recommandée pour la phase chronique de LMC est de 100 mg de dasatinib une fois par jour.

Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Résultats

En première ligne,

Les résultats complets de l'étude DASISION, qui comparait le traitement par Dasatinib 100 mg une fois par jour à l'Imatinib 400 mg une fois par jour, ont été publiés en 2015. Ils montrent une efficacité plus rapide et plus grande du Dasatinib pour obtenir une rémission majeure. Ceci ne se traduit pas par une modification de la survie globale, la plupart des patients évoluant sous l'un des produits, recevant ensuite soit l'autre médicament, soit un autre TKI.

A noter cependant que la toxicité générale n'est pas tout à fait identique : le Dasatinib entraîne plus de troubles hématologiques, assez fréquemment un épanchement pleural et quelques cas d'hypertension artérielle pulmonaire réversible.

Résultats finaux (?) de l'étude DASISION comparant le Dasatinib à l'Imatinib, montrant l'obtention d'une réponse moléculaire majeure, gage d'une survie prolongée.
Survie globale dans les deux bras de l'essai DASISION

Les mêmes auteurs ont publié un tableau fort intéressant montrant une espérance de vie quasi égale, sous traitement, des patients par rapport à une population 'normale' aux mêmes âges.

Comparaison de la durée de vie estimée des patients traités pour une LMC par rapport à une population 'normale' (variations selon l'âge).

En rattrapage en cas de résistance ou une intolérance à l'Imatinib

Les résultats d'une étude randomisée à 4 bras, cherchant la meilleure dose thérapeutique (dasatinib 100 mg /j, 50 mg matin et soir, 140 mg /j, ou 70 mg / j) ont été publiés en 2016. Chez des malades ayant été traités en moyenne deux ans (pour les patients montrant une intolérance) à 5 ans (pour les patients souffrant d'une résistance à l'Imatinib), la survie actuarielle à 7 ans est de 65% à 73% (survie à ajouter à la survie obtenue avec l'Imatinib, en première ligne). La toxicité du produit était un peu plus grande quand les patients prenaient une dose un peu plus importante ou en deux fois.

Résultats du 'sauvetage' des patients souffrant d'une LMC résistante à l'Imatinib ou devenus intolérants à ce médicament. (d'après N. Shah et al).

En cas de crise blastique

Chez les malades en crise blastique, quelques réponses sont publiées, mais La survie moyenne est de 12 mois dans les formes à transformation myélolastique et de 5 mois dans les formes à transformation lymphoblastique. Même l'utilisation d'allogreffe ne transforme pas ce pronostic. D'autres auteurs ont proposé la rotation des TKI ou l'association de ce deux types de traitement.

Toxicité

La toxicité du dasatinib est assez marquée.

Elle concerne la survenue d'une neutropénie ou d'un thrombocytopénie de grade 3/4 au bout de de 12 à 24 mois, dans près de la moitié des cas traités (avec quelques hémorragies graves)

Elle concerne aussi un syndrome de rétention hydrique essentiellement sous forme d'épanchements pleuraux de grade 1/2 dans environ 25% des cas et de grade 3/4 dans 9% des cas.

Un autre effet indésirable est la survenue d'hypertension artérielle pulmonaire survenant au bout de 8 à 45 mois de traitement, qui semble réversible à l'arrêt du traitement. Il faut éliminer une autre cause (comme les embolies pulmonaires ou l'hypoxie ou une atteinte primitive cardiaque). La symptomatologie est celle d'un essoufflement très rapide, des signes d'insuffisance cardiaque droite. La pathologie régresse, le plus souvent, lorsqu'on arrête le traitement. La fréquence serait de l'ordre de 5% des prescriptions.

Coût

Le coût d'un mois de traitement est de 3 521 €.

Bibliographie

Final 5-Year Study Results of DASISION: The Dasatinib Versus Imatinib Study in Treatment-Naïve Chronic Myeloid Leukemia Patients Trial.
Cortes J.E et al
J Clin Oncol. 2016 Jul 10;34(20):2333-40

Dasatinib in imatinib-resistant or -intolerant chronic-phase, chronic myeloid leukemia patients: 7-year follow-up of study CA180-034.
Shah N.P. et al
Am J Hematol. 2016 Sep;91(9):869-74

TKI rotation-induced persistent deep molecular response in multi-resistant blast crisis of Ph+ CML.
Valent P. et al
Oncotarget.2017 Apr 4;8(14):23061-23072.

Efficacy of Dasatinib in a CML Patient in Blast Crisis with F317L Mutation: A Case Report and Literature Review.
Morozova E.V. et al
Biomark Insights. 2015 Dec 8;10(Suppl 3):43-7

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