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La dernière mise à jour date du 02/01/2013 !

Le Bevacizumab ou Avastin™ est un anticorps monoclonal de type IgG1 qui se lie au VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) et inhibe de ce fait la liaison du VEGF à ses récepteurs, Flt-1 (VEGFR-1) et KDR (VEGFR-2), situés à la surface des cellules endothéliales. aussi bien in vitro qu'in vivo. Il est constitué d'une partie constante d'origine humaine et d'une partie variable d'origine murine.

Mécanisme d'action

Son mécanisme d'action est basé sur la liaison entre le VEGF et ses récepteurs (Flt-1 et KDR) sur la surface des cellules endothéliales. Sous l'effet de la stimulation, les cellules endothéliales prolifèrent et de nouveaux petits vaisseaux apparaissent. L'administration de Bevacizumab dans des modèles de transplantation de cancers coliques humains chez les souris nudes montre une réduction de la croissance des micro-vaisseaux et une inhibition de la progression des métastases.

L'étude de l'hypertension artérielle induite par le Bevacizumab pourrait être intéressante pour définir son efficacité (cf. plus bas à propos des complications).

Indications actuelles

L'indication première de l'Avastin™ est le traitement de première ligne du cancer métastatique du colon ou du rectum en association avec une chimiothérapie comprenant du 5-FU ou Capécitabine (cf. J.Cassidy et al). On a montré, ainsi, une amélioration nette de la survie des malades (d'environ 5 mois) et de la survie sans récidive (d'environ 4 mois)(cf. travaux de F.F.Kabbinavar et al). La dose habituellement recommandée est de 5 mg/kg tous les 14 jours en perfusion IV jusqu'à progression de la maladie. L'âge n'est pas un obstacle à la prescription de bevacizumab (cf. F.F. Kabbinavar et al)

Une seconde indication est le cancer du sein métastatique en association avec le paclitaxel (K.Miller et al) ou le docétaxel (D.W. Miles et al) ou la capecitabine (S.Dyar et al), permettant une augmentation de la durée de vie sans progression de 6 mois, et de la durée de vie de deux mois. Dans cette indication, la dose recommandée est de 10 mg/kg tous les 15 jours. Cependant cette indication a été retirée récemment aux Etats Unis par la FDA pour manque de preuve. (A.J. Mantero et al)

Une troisième indication est validée concernant le cancer bronchique non à petites cellules, en première ligne, en association avec un sel de platine et du paclitaxel, chez des patients non opérables, dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde. (M.H. Cohen et al). La dose habituellement recommandée est soit de 7.5 mg /kg soit de 15 mg/kg toutes les 3 semaines. La recommandation concernant l'histologie concerne, en fait, plus la localisation de la tumeur bronchique, plus souvent à distance des gros vaisseaux médiastinaux dans les formes non épidermoïdes, en cas de cavitation provoquée par la chimiothérapie (cf. plus bas à propos des complications hémorragiques et article de A.B. Sandler et coll).

Une quatrième indication actuellement validée en France concerne le cancer du rein avancé et/ou métastatique, en association avec l'Interféron 9 MU 3 fois par semaine.(Etude AVOREN de B. Escudier et coll). La dose recommandée est de 10 mg/k toutes les deux semaines. L'effet thérapeutique reste modeste (cf. B.I. Rini et al) de l'ordre de deux à trois mois de survie globale par rapport au bras standard.

Une nouvelle indication vient d'être agréée en France concernant le cancer épithélial de l'ovaire (cancer des trompes ou cancer péritonéal primitif), en première ligne en association avec un traitement par carboplatine et paclitaxel, puis poursuivi pendant un maximum de 15 mois, pour les cancers stades FIGO IIIB à IV. L'étude de Perren et coll a montré un bénéfice en terme de survie sans progression et de survie globale chez les patientes ayant des risques importants d'évolution locale. Des résultats plus matures sont attendus de l'étude de R.A. Burgen et coll. La dose recommandée est de 15 mg/kg toutes les 3 semaines.

Non indication

Une étude randomisée, récemment publiée par Allegra et coll, a montré que, pour les stades II et III de cancer colique, en adjuvant, il n'y avait pas d'amélioration de la survie sans progression en ajoutant du Bevacizumab à une chimiothérapie standard par FOLFOX (acide folinique, 5-FU et Oxaliplatine). On observe un effet apparemment positif de l'anticorps antiangiogénique tant que les patients sont sous traitement par Bevacizumab (différence initiale de la survie sans progression), mais 12 mois ne semblent pas suffisants pour permettre une différence significative au-delà des 15 premiers mois d'observation. Dans ces conditions, les auteurs ne recommandent le traitement par Bevacizumab, en adjuvant dans les cancers coliques stades II et III.

De très nombreux essais sont actuellement en cours dans le monde entier (360 essais dans la liste tenue à jour par le National Cancer Institute). Ils concernent de nombreuses localisations :

      • un certain nombre d'essais recherchent des possibilités de détecter les tumeurs qui ont des chances de répondre par rapport à celles qui ne répondront pas (recherche de facteurs prédictifs, compte tenu du coût du traitement),
      • un certain nombre testent le bevacizumab dans les cancers déjà cités plus haut, mais dans des situations cliniques moins avancées voire en situations adjuvantes,
      • tumeurs de l'estomac et du bas oesophage,
      • lymphomes à cellules B, en association avec le rituximab,
      • tumeurs ORL, avec ou sans radiothérapie concommitante,
      • mélanomes malins métastatiques,
      • en association avec la radiothérapie,
      • en association avec l'Irinotecan dans le traitement des tumeurs malignes primitives du cerveau chez l'adulte (notamment les glioblastomes), où des résultats très intéressants ont été observés en phase II
      • dans les cancers de la prostate, avec du taxotère,
      • dans les cancers hépato-cellulaires,
      • et beaucoup d'autres tumeurs.

Complications aiguës

Le mécanisme d'action explique les complications observées notamment les perforations gastro-intestinales et les déhiscences des cicatrices.

Les perforations gastro-intestinales sont peu fréquentes (2% des malades) mais peuvent être fatales, car elles conduisent à des hémorragies importantes, voire à des abcès intra-abdominaux. La symptomatologie est celle de douleurs abdominales plus ou moins aiguës avec des vomissements.

Les déhiscences des cicatrices sont en rapport avec une mauvaise vascularisation. Elles sont assez rares (1% des malades), mais on ne connaît pas encore l'intervalle qui doit exister entre la chirurgie et la mise en route d'un traitement par l'Avastin™, ni entre l'arrêt de l'Avastin™ et une intervention chirurgicale (ce qui est très gênant en cas de perforations).

Des hémorragies peuvent aussi survenir. On en décrit de deux types : les hémorragies mineures (typiquement les epistaxis de grade 1) observées assez fréquemment chez tous les malades, et les hémorragies majeures pulmonaires, par nécrose des tumeurs pulmonaires dans les cancers du poumon, notamment les cancers épidermoïdes situés près des vaisseaux médiastinaux. Les facteurs favorisants sont un traitement anti-inflammatoire ou anticoagulant, une radiothérapie préalable, des antécédents d'athérosclérose, une cavitation de la tumeur avant ou au cours des traitements. Une étude attentive des relations entre le cancer bronchique et les gros vaisseaux thoraciques est donc indispensable pour éviter des hémorragies cataclysmiques. En fait, il s'agit d'un événement rare mais très grave (cf. A.B. Sandler et al)

L'hypertension artérielle (parfois sévère) est assez fréquente (jusqu'à 40% des malades) et doit souvent être traitée. Evidemment, il convient d'éviter des crises hypertensives en raison du risque d'hémorragie cérébrale.

Récemment, une étude a montré que l'augmentation de la TA (de 20 mm de mercure pour la pression diastolique) serait corrélée à l'efficacité de l'anticorps (Dahlberg and coll). L'apparition de l'hypertension traduirait une bonne inhibition de la voie VEGF.

Le syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible : se manifestant par des attaques, des céphalées, un état mental altéré, des troubles de la vision, une cécité corticale avec ou sans hypertension intracrânienne associée. Cette atteinte est réversible avec l'arrêt du bevacizumab.

En cas d'association de bevacizumab et de malate de sunitinib, dans les carcinomes du rein métastatiques, on a observé une anémie hémolytique microangiopathique chez 7 des 19 patients traités. Cette anémie hémolytique se traduit par une fragmentation des globules rouges, une anémie et une thrombopénie. De plus, une hypertension (incluant des poussées hypertensives), une élévation de la créatininémie et des symptômes neurologiques vairés ont été observés. Tous ces troubles ont été réversibles à l’arrêt du bevacizumab et du malate de sunitinib

D'autres effets peuvent être observés : protéinurie sans retentissement clinique (15% des malades) et rare syndrome néphrotique (1% des malades), cardiopathie congestive (2% des malades). La protéinurie peut être en rapport avec une microangiopathie thrombotique rénale.

Une réaction lors de la perfusion doit toujours faire précéder celle-ci d'un traitement préventif (cf. autres médicaments). On recommande généralement que la première perfusion soit faite en 90 minutes, la seconde en 60 minutes et les suivantes en trente minutes.

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