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La dernière mise à jour date du 02/01/2015 !

Le VECTIBIX™ (Panitumumab) est un anticorps monoclonal anti-EGFR IgG2100% humain. Il est produit à partir d’une lignée cellulaire de mammifère (CHO) par la technique de l’ADN recombinant.

Il se lie spécifiquement avec le récepteur de l'EGFR qui est présent à la fois sur les cellules normales (notamment les cellules cutanées) et tumorales (cf. schéma animé sur la feuille jointe). Il inhibe la liaison du facteur de croissance EGF, empêchant l'activation des kinases associées au récepteur. La liaison du panitumumab avec le récepteur entraîne l'internalisation. du récepteur, et secondairement une inhibition de la croissance cellulaire, une induction de l'apoptose, une diminution des métallo-protéinases de la matrice extra-cellulaire et une diminution de la vascularisation (cf. le schéma animé sur la feuille jointe)

L'affinité du panitumumab pour l'EGFR est de 500 à 800 fois supérieure à celle de l'EGF. A la différence des autres anticorps hybrides, du fait de sa nature humaine, le panitumumab a un très faible taux d'anticorps dirigés contre lui (moins de 2% des patients sont porteurs d'anticorps neutralisants).

Indications

Le Panitumumab est indiqué dans les cancers du colon métastatiques,

- en première ligne, en association avec un protocole FOLFOX,

- en seconde ligne en association avec un protocole FOLFIRI, pour les patients qui ont reçu en première ligne un protocole de chimiothérapie à base de fluoroprimidine,

- en monothérapie, après échec des protocoles de chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, oxaliplatine et irinotécan.

Bien entendu, cette indication n'est valable que chez les patients ayant une tumeur à K-Ras non muté (de type sauvage).

Statut mutationnel K-Ras

Cependant, environ 30% à 60% des tumeurs présentent aussi des mutations de K-Ras qui est une des protéines majeures dans la transmission du signal (cf. le schéma animé sur la feuille jointe).

On a montré, cliniquement, que les tumeur coliques présentant une mutation de K-Ras ne répondaient pas au Cetuximab, alors que les tumeurs n'ayant pas cette mutation répondent le plus souvent. Cette différence se traduit par une survie différente.

Fréquence des mutations K-Ras
dans certains cancers humains
Cancer colo-rectal 30 - 60 %
Cancer du pancréas 70 - 90 %
Cancer du poumon 15 - 50 %
Cancer de l'endomètre 5 - 50 %
Cancer de la vésicule biliaire 15 - 40 %
Cancer du testicule 9 - 12 %

Seuls les malades porteurs d'une tumeur n'ayant pas de mutation de K-Ras pourront bénéficier du Panitumumab et l'étude des mutations de K-Ras est obligatoire avant d'utiliser cet anticorps.

En effet, la présence d'une mutation de K-Ras est prédictive d'une absence de réponse au traitement en raison d'une activation continue de la voie de signalisation de l'EGFR. Amato RG (J Clin Oncol 2008, 26, (10), 1626-1634)

La recherche des mutations du K-Ras est complexe. Elle est décrite dans la feuille jointe.

L'excellente corrélation entre la mutation de K-Ras et l'absence de réponse aux anticorps anti-EGFR a trois conséquences :

    • elle augmente la chance de répondre chez les malades n'ayant pas de mutations,
    • elle évite les toxicités d'un traitement inutile (cf. plus bas la toxicité cutanée),
    • elle réduit les coûts de traitement (dans le cas présent inutile).

Il existe une très nette différence de réponse entre les sujets K-Ras muté et K-Ras non muté. Chez les premiers, la survie des malades métastatiques est identique avec un traitement placébo ('best supportive care'), alors que la survie moyenne est double (16 mois vs 8 mois) chez les malades ayant une tumeur avec un gène K-Ras non muté. Van Cutsem et al (J Clin Oncol 2007, 25, 1658-1654).

L'étude randomisée 'PRIME' a montré, à l'inverse, que, chez les malades métastatiques, la survie globale sans récidive et la survie globale étaient diminuées dans le bras 'association FolFOX - Panitumumab' vs le bras 'FolFOX seul'.

Administration

La dose habituellement recommandée est de 6mg/kg toutes les deux semaines. Il n'y a généralement pas besoin de prescrire une prémédication comme avec les autres anticorps.

Il s'agit d'une perfusion d'une heure environ.

La détermination du statut de KRAS est indispensable avant l'utilisation de ce produit. Chez les malades avec KRAS muté, l'association est délétère.

Réactions aiguës

Des réactions aiguës ont été observées (moins de 2% des cas environ) lors de la première perfusion.

Ces réactions sont généralement d'intensité légère, réversibles sans traitement, et n'ont pas nécessité de modification ou d'interruption de l'administration de panitumumab.

Toxicité cutanée

Elle est assez identique à celle du cetuximab. Le schéma suivant illustre le déroulement des principales réactions cutanées.

Schéma de l'évolution dans le temps de la toxicité cutanée de Panitumumab (échelle en mois)

Un rash acnéiforme décrit comme de l'acné ou un rash maculo-papulaire ou pustulaire, ou un aspect de peau sèche desquamante est observé très fréquemment (jusqu'à près de 90% des malades) et s'explique facilement puisque l'anticorps atteint les cellules cutanées porteuses de récepteurs EGFR.

Il peut être peu important, modéré, sévère et concerner tout le corps. Une inflammation péri-unguéale est parfois observée, notamment au niveau des pouces.

Malheureusement, il semble que plus la réaction cutanée est importante, plus important est l'effet thérapeutique produit sur la tumeur. Ces troubles diminuent progressivement et en général totalement à l'arrêt du traitement.

Le rash cutané induit par les inhibiteurs HER1 n’est pas de l’acné (respect des glandes sébacées). La description recommandée est « adénite pustulo-papullaire associée à un traitement par inhibiteur HER1 ».

On trouvera, dans la page jointe, quelques conseils pour la prévention et le traitement de cette toxicité cutanée.

Kératite

Des cas de kératite et de kératite ulcéreuse ont été décrits depuis la commercialisation du produit. Il s'agit d'une urgence ophtalmique devant conduire à une remise en cause du bénéfice-risque (environ 1% des cas).

Les signes précurseurs sont une inflammation de l'oeil, des larmoiements, une sensibilité à la lumière, une vision trouble, des douleurs oculaires.

En cas de kératite ulcéreuse, il faut arrêter immédiatement le traitement.

Les antécédents de kératite, de sécheresse oculaire ou le port de lentilles de contact sont bien sûr des risques supplémentaires de survenue.

Autres toxicités

Une hypomagnésémie et une hypocalcémie peuvent survenir pendant le traitement et sont à rechercher toutes les deux semaines pendant la durée du traitement et 8 semaines après l'arrêt du traitement.

Ces symptômes sont cependant peu fréquents.

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