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La dernière mise à jour date du 02/01/2015 !

ERBITUX™ (Cetuximab) est un anticorps monoclonal chimérique homme souris qui se lie spécifiquement au domaine extra-cellulaire du récepteur du facteur de croissance épidermique humaine (EGFR). Il est composé de la région Fv d'un anticorps murin anti-EGFR et des régions constantes IgG1 humaines (chaines lourdes et kappa). Il est produit par culture cellulaire d'un myélome murin.

Le Cetuximab se lie spécifiquement avec le récepteur de l'EGFR (HER1 ou c-ErbB-1) qui est présent à la fois sur les cellules normales et tumorales et inhibe la liaison du facteur de croissance EGF et du TGF-α. (cf. le schéma sur l'action de l'EGFR sur la feuille jointe)

Le blocage du récepteur entraîne la non-activation des kinases associées au récepteur, une inhibition de la croissance cellulaire, une induction de l'apoptose, une diminution des métallo-protéinases de la matrice extra-cellulaire et une diminution de la vascularisation. (cf. le schéma sur l'inactivation de l'EGFR sur la feuille jointe).

Prédiction de la réponse

Le Cetuximab est actif sur les cellules exprimant ou sur-exprimant le récepteur EGFR. Les cellules n'ayant pas de sur-expression ne seraient pas influencées. Cependant, il existe encore de grandes discussions sur l'utilité de pratiquer, comme pour l'herceptine, des recherches en immuno-histochimie (cf. Penault-Llorca)

Seul le marquage membranaire a un intérêt potentiel. Il existe souvent une hétérogéneité de marquage entre les cellules : le marquage n'aurait d'intérêt prédictif qu'au niveau du front d'invasion tumorale, s'il est très intense. Il n'y a pas de corrélation entre le pourcentage de cellules marquées, l'intensité du marquage et le taux de réponse au cetuximab, certains patients n'exprimant pas de surexpression répondant au traitement.

Il n'est sûr qu'existe une parfaite corrélation entre l'aspect des métastases et l'aspect de la tumeur primitive.

La technique de détection intra-nucléaire par le FISH serait plus intéressante distinguant entre patients répondeurs et non répondeurs (article récent de Moroni).

Statut mutationnel K-Ras

Cependant, environ 30% à 60% des tumeurs présentent aussi des mutations de K-Ras qui est une des protéines majeures dans la transmission du signal (cf. les schémas dans la feuille jointe).

On a montré, cliniquement, que les tumeur coliques présentant une mutation de K-Ras ne répondaient pas au Cetuximab, alors que les tumeurs n'ayant pas cette mutation répondent le plus souvent (cf. présentations récentes à l'ASCO). Cette différence se traduit par une survie différente.

Fréquence des mutations K-Ras
dans certains cancers humains
Cancer colo-rectal 30 - 60 %
Cancer du pancréas 70 - 90 %
Cancer du poumon 15 - 50 %
Cancer de l'endomètre 5 - 50 %
Cancer de la vésicule biliaire 15 - 40 %
Cancer du testicule 9 - 12 %

De ce fait, l'étude du K-Ras a maintenant été introduite dans l'Autorisation de Mise sur le Marché du Cetuximab : seuls les malades porteurs d'une tumeur n'ayant pas de mutation de K-Ras pourront bénéficier du Cetuximab.

En effet, la présence d'une mutation de K-Ras est prédictive d'une absence de réponse au traitement en raison d'une activation continue de la voie de signalisation de l'EGFR (cf. le schéma explicatif sur la feuille jointe).

La recherche des mutations du K-Ras est complexe. Elle est décrite dans la feuille jointe.

L'excellente corrélation entre la mutation de K-Ras est l'absence de réponse aux anticorps anti-EGFR a trois conséquences :

    • elle augmente la chance de répondre chez les malades n'ayant pas de mutations,
    • elle évite les toxicités d'un traitement inutile (cf. plus bas la toxicité cutanée),
    • elle réduit les coûts de traitement (dans le cas présent inutile).

Administration

La dose habituellement recommandée de Cétuximab en association avec l'Irinotécan ou en monothérapie est de 400 mg/m2 pour la première perfusion qui se déroule sur deux heures. La dose de maintenance hebdomadaire est de 250 mg. Une prémédication par un antagoniste H1 (par exemple 50 mg de diphenhydramine IV) est recommandée.

Réactions aiguës

Des réactions aiguës très importantes ont été observées (2% des cas environ) lors de la première perfusion avec apparition rapide d'un syndrome d'un bronchospasme, d'un uritcaire et/ou d'une hypotension. Des réactions moins violentes (frissons, fièvre, dyspnée) sont observées pour environ 15% des malades lors de la première cure.

Toxicité cutanée

Folliculite - Eruption

Cette toxicité cutanée s'observe chez 60% à 80% des malades traités. L'apparition est rapide (entre la première et la troisième semaine) et est maximale vers la 4ème semaine.

Un rash acnéiforme décrit comme de l'acné ou un rash maculo-papulaire ou pustulaire, ou un aspect de peau sèche desquamante est observé très fréquemment (jusqu'à près de 90% des malades) et s'explique facilement puisque l'anticorps atteint les cellules cutanées porteuses de récepteurs EGFR.

Il peut être peu important, modéré, sévère et concerner tout le corps.

Malheureusement, il semble que plus la réaction cutanée est importante, plus important est l'effet thérapeutique produit sur la tumeur. Ces troubles diminuent progressivement et en général totalement à l'arrêt du traitement.

Le rash cutané induit par les inhibiteurs HER1 n’est pas de l’acné (respect des glandes sébacées). La description recommandée est « adénite pustulo-papullaire associée à un traitement par inhibiteur HER1 ».

On trouvera, dans la page jointe, quelques conseils pour la prévention et le traitement de cette toxicité cutanée.

Périonyxis

Elle s'observe dans environ 10 à 25% des cas. Elle survient tardivement après 2 à 4 mois de traitement.

Une inflammation péri-unguéale est parfois observée, notamment au niveau des pouces.

Elle peut aboutir à la chute complète ou partielle de l'ongle avec retentissement sur l'activité quotidienne.

La prévention de ces complications impliquent le port de chaussures confortables, pas trop serrée. Des soins de pédicure doux et non trumatisants, une coupe des ongles droits et non trop cours sont utiles.

Les soins curatifs font appel à une antisepsie locale (bains de pieds au Dakin ou à l'Héxomédine transcutanée et l'application de corticoïdes locaux en cas de bourgeon charnu.

Toute atteinte un peu inhabituelle par son importance doit faire demander un avis dermatologique.

Sécheresse cutanée (xérose)

Elle est d'importance variable, localisée ou plus généralisée pouvant entraîner des fissures cutanées très invalidantges. Le traitement consiste dans l'utilisation d'émollients (à base de glycérine ou de vaseline) voire kératolytiques (à base d'urée) sur les talons et la pulpe des doigts.

On évitera l'exposition au soleil.

Modifications du système pileux

Diverses modifications ont été décrites (alopécie irrégulière, hypertrichose, trichomégalie (cils), modification des sourcils. Ils nécessitent des mesures préventives si besoin (épilation, coupe des cils et sourcils, notamment en cas de gêne oculaire).

Concernant les toxicités cutanées, on lira avec attention le site du Pr Caroline Robert (Dialogue Médecin Malade) et notamment les conseils thérapeutiques.

Autres toxicités

D'autres toxicités chroniques ont été décrites : un syndrome de poumon intersticiel (W. Choa et al), un syndrome septique, une acidose tubulaire rénale (A. Sonnenblick et al), une deshydratation, de la diarrhée.

Cependant, ces toxicités ont été décrites dans les associations avec des anti-mitotiques (légère majoration de la toxicité) et la responsabilité du Cétuximab n'est pas toujours démontrée. En outre, ces toxicités sont peu fréquentes.

Indications

Le Cétuximab est utilisé, classiquement, en association avec l'Irinotécan (anti-topo-isomérase I) dans les cancers du colon métastatique avec gène KRAS de type sauvage exprimant le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR).

  • Il peut être utilisé seul chez les patients après échec d'un traitement à base d'oxaliplatine et d'irinotécan et en cas d'intolérance à l'irinotécan.

Erbitux est indiqué dans le traitement des patients présentant un carcinome épidermoïde de la tête et du cou en association avec :

  • la radiothérapie en cas de maladie localement avancée,
  • la chimiothérapie à base de sels de platine en cas de maladie récidivante et/ou métastatique.

D'autres associations sont actuellement testées.

Des indications en chimiothérapie adjuvante sont en cours d'essais dans le cancer du colon.

Dans les cancers de l'oro-pharynx très évolués localement (T2 N1 ou N2,T3-T4 avec ou sans N), une étude internationale de plus de 400 malades a montré le doublement de survie des malades traités par radiothérapie avec une perfusion hebdomadaire de cetuximab (courbes ci-dessous).

Des études de comparaison sont en cours pour tester cette association de radiothérapie + cetuximab versus un traitement plus classique association radiothérapie à chimiothérapie par cisplatine et éventuellement versus une triple association.

A noter qu'en situation métastatique, le cetuximab n'ajoute rien à une chimiothérapie par cisplatine seul (B. Burtness et al et plus récemment l'étude du NICE) : cependant, cette association est autorisée en France.

Il est à souhaiter que l'étude des mutations de K-RAS permette, dans cette indication, d'être encore plus efficace en ne traitant pas les malades porteurs d'une mutation de ce gène.

 

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