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La dernière mise à jour date du 30/05/2011 !

Dans le cancer du sein

Le trastuzumab (Herceptine™) constitue un remarquable progrès dans le traitement du cancer du sein, mais qui malheureusement n'intéresse qu'à peine un quart des patientes.

Il existe toute une famille de récepteurs HER et la signification de la surexpression de HER2 dans le cancer du sein est tout à fait intéressatne.

Composition

Il s'agit d'un anticorps monoclonal murin humanisé IgG1 réagissant contre les récepteurs HER2-Neu surexeprimés par les cellules mammaires cancéreuses chez environ 20% des malades traités pour cancer du sein.

Il s'agit d'un anticorps monoclonal humanisé recombinant de la classe des IgG1 qui est dirigé contre le récepteur Erb2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2).

Une surexpression de HER2 s'observe dans 20 à 30 % des cancers primitifs du sein. Des études montrent que la survie est plus courte chez les patientes dont les tumeurs surexpriment HER2 que chez celles dont les tumeurs ne présentent pas cette surexpression.

Le trastuzumab inhibe la prolifération des cellules tumorales humaines qui surexpriment HER2. C'est un puissant médiateur de la cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante (ADCC).

Détection de la surexpression de HER2 :

Le trastuzumab ne doit être utilisé que chez les patients dont les tumeurs surexpriment HER2 : chez les autres malades, l'anticorps est totalement inactif, voire toxique sur les cellules normales.

La surexpression de HER2 est détectée par immunohistochimie (IHC) sur des fragments tumoraux fixés. Les patientes qui bénéficieront du traitement par trastuzumab sont celles qui ont une forte surexpression de HER2, définie par un score 3+ par immunohistochimie ou par technique de FISH

Pour l'instant, seuls certains laboratoires spécialisés effectuent ces analyses et assurent des résultats exacts et reproductibles. Une grille d'interprétation est recommandée pour évaluer l'intensité de la coloration : une coloration modérée à forte de toute la membrane (en rapport avec un nombre important de récepteurs)dans plus de 10 % des cellules tumorales correspond à une positivité 3+.

Pharmacocinétique du trastuzumab

La demi-vie plasmatique du produit est d'environ 28 jours. Ce temps relativement long s'explique par la nature 'humanisée' de l'anticorps n'entraînant que peu de réaction immunogénique. De ce fait, un rythme d'injection toutes les 3 semaines est en général recommandé. La dose de charge est de 4 mg/kg puis la dose d'entretien de 2mg/kg.

Le taux de réponse chez les malades sur-exprimant HER2 est important de l'ordre de 50%. Les réponses sont souvent de longue durée (plusieurs mois voire deux à trois ans pour les réponses les plus longues) chez des malades qui ne répondaient plus aux chimiothérapies habituelles.

Indications

Uniquement chez les malades surexprimant HER2, le traitement est utilisé ce jour en situation métastatique et en situation adjuvante.

Malades métastatiques

En monothérapie, on l'utilise chez les patientes en échec après deux protocoles de chimiothérapie, dont au moins un régime comportant une anthracycline et un taxane (sauf contrindications). Les patientes ayant répondu à l'hormonothérapie doivent également être en échec à l'hormonothérapie.

En association avec le paclitaxel, chez les patients non pré-traités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique et chez lesquels le traitement par anthracyclines ne peut pas être envisagé

En adjuvant

Plusieurs publications sont venues récemment modifier les indications thérapeutiques du tratuzumab en adjuvant.

Regroupant deux études différent légérement pour la chimiothérapie du National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Trial B-31 et du North Central Cancer Treatment Group trial N9831, près de deux mille patientes ont été incluses dans un essai comparant une chimiothérapie adjuvante à une chimiothérapie adjuvante à laquelle on a ajouté 12 mois de traitement par trastuzumab.

Une différence très significative a été observée pour la survie sans récidive, peu significative encore pour la survie brute (temps d'observation encore un peu court.

Les schémas suivants sont repris de l'étude du New England J of Medicine

Les mêmes résultats ont été publiés dans le même journal pour un essai européen comprenant 1700 malades et plus récemment par une équipe finlandaise.

Cette étude présente, en outre, l'intérêt de montrer que le plus mauvais pronostic des malades ayant une sur-expression de HER-2 est complétement corrigé par l'utilisation du trastuzumab. En effet, la courbe de survie des malades HER-2 + traitées par trastuzumab rejoint la courbe de survie des malades HER-2 négatives.

Tolérance - Toxicité

Dans la plupart des cas, le trastuzumab est remarquablement toléré.

On peut observer des réactions d'hypersensibilité immédiate au trastuzumab : fièvre, dyspnée, hypotension, rougeurs. En général, ces troubles surviennent lors de la première cure (à dose dite de charge). Ils réagissent à un traitement symptomatique (corticoïdes, oxygénothérapie, béta-mimétiques). Ils doivent entraîner un arrêt immédiat et une reprise lente de l'administration lors de la régression complète des symptômes. Le plus souvent, ils ne surviennent plus lors des cures suivantes grâce à un traitement préventif symptomatique.

Plus rarement, on peut observer de véritables réactions d'hypersensibilité sévère avec choc, oedème pulmonaire et insuffisance cardio-pulmonaire sévère voire fatale.

Une toxicité cardiaque a été notée chez les malades ayant déjà été traitées par des anthracyclines. Il convient donc d'évaluer la fonction cardiaque avant l'institution du traitement et régulièrement toutes les 8 à 10 semaines. En cas de dégradation de la fonction cardiaque, un traitement cardiaque (pouvant comporter un dirurétique, un digitalique, un béta-bloquant ou un inhibiteur de l'ensyme de conversion de l'angiotensine) peut être envisagé lorsque l'effet thérapeutique du trastuzumab est particulièrement évident. Il n'a pas été observé d'aggravation majeure de la symptomatologie cardiaque malgré la poursuite du traztuzumab. A l'inverse, si le bénéfice clinique n'est pas important, il convient d'être prudent et de suspendre voire d'arrêter le traitement.

Chez les malades traitées en adjuvant, cette toxicité cardiaque est minime chez 0.5% des malades environ, faisant éviter un trop long traitement par anthracycline (chimiothérapie adjuvante comprenant du docetaxel par exemple).

Quelques événements pulmonaires graves ont été rapportés : infiltrats pulmonaires, pneumopathie, fibrose pulmonaire, épanchement pulmonaire, syndrome de détresse respiratoire aiguë avec insuffisance respiratoire. Ils surviennent lors de la perfusion ou de façon retardée. Les patients ayant une dyspnée de repos présentent un risque accru d'événements pulmonaires et ne doivent pas être traités par trastuzumab.

Dans le cancer de l'estomac

L'utilisation de l'herceptin a été autorisée récemment pour le cancer de l'estomac en situation métastatique, en association avec une chimiothérapie par cisplatine et 5-FU (ou capécitabine).

Dans cette situation, le trastuzumab, prescrit chez les malades surexprimant le récepteur HER2, a amélioré d'environ 4 mois la survie globale moyenne des malades traités par Herceptin, dans une étude récemment publiée à l'ASCO, étude ToGA faisant passer la survie de 11.8 mois à 16 mois. (Van Cutsem E, et al)

Des études en situation adjuvante sont prévues.

 

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