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La dernière mise à jour date du 28/12/2011 !

Le rituximab (Mabthéra™ ou Rituxan™) est un anticorps chimérique murin humanisé contre l'antigène CD 20, comportant d'une part les régions constantes d'une IgG1 humaine et d'autre part les régions variables des chaînes légères et lourdes d'origine murine. C'est un pur produit du génie génétique.

Il est actif contre les cellules malignes présentant l'antigène CD 20, (cf. mécanisme d'action) c'est-à-dire dans les lymphomes folliculaires de stade III-IV et dans les lymphomes non-hodgkinien agressifs diffus à grandes cellules B, CD20 positif.

Administration

La solution de rituximab préparée doit être administrée en perfusion intraveineuse, en milieu hospitalier, sous contrôle d'un oncologue ou d'un hématologue confirmé, ayant à sa disposition des moyens de réanimation. (au moins pour la première perfusion).

Une prémédication avec un antalgique (paracétamol), un antihistaminique (diphénhydramine) et une corticothérapie, doit être systématiquement instaurée avant chaque perfusion de rituximab.

On redoute 'un syndrome de relargage de cytokines'. (cf. plus bas).

La plupart du temps, les réactions plus légères observées cessent à la diminution du débit de la perfusion.

En général, on recommande de débuter la perfusion à une vitesse de 50 mg/h ; après les 30 premières minutes, la vitesse de la perfusion pourra être augmentée par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes, jusqu'à un maximum de 400 mg/h.

La dose habituelle est de 375 mg/m2 avec des rythmes différents selon les pathologies.

Principales indications

Lymphomes folliculaires non-hodgkiniens à cellules B

Les taux de réponse de rituximab utilisé seul, dans les lymphomes folliculaires non-hodgkiniens à cellules B ou les lymphomes de bas grade, en rechute ou chimiorésistant, avoisinent les 50%, avec pour certaines études 25% de rémissions complètes. Les rémissions sont souvent d'assez longue durée (près de 15% toujours en rémission à 7 ans).

Cependant, la plupart des traitements s'effectuent maintenant en association avec une chimiothérapie classique(par exemple de type CHOP : cyclophosphamide, vincristine, adriamycine, prednisone ou CVP : cyclophosphamide, vincrisitine, prednisone). L'association de rituximab, en première ligne, augmente significativement la survie des patients atteints de lymphomes folliculaires à cellules B (4 études concordantes publiées dans un supplément 2006 de Blood, avec une survie à 4 ans augmentant de 7 à 13% selon les études).

Chez les malades en rechute, l'association d'une chimiothérapie à fortes doses (avec auto-transplation) à du rituximab permettra d'obtenir 90% de survie à 5 ans. (Sebban et al)

Lymphomes agressifs diffus

Dans les lymphomes agressifs du sujet âgé (plus de 60 ans), l'étude du GELA a montré l'intérêt d'associer le Rituximab au CHOP classique, avec une amélioration de la survie à 2 ans passant de 57% à 70%.

Cette étude a été actualisée récemment confirmant la différence de survie entre les deux groupes de traitement.

Amélioration de la survie par l'utilisation simultanée du rituximab dans les lymphomes diffus agressifs du sujet âgé - D'après l'étude du GELA publiée en 2005 (Feugier et al)

Autres lymphomes

Une plus faible activité a été observée avec les lymphomes lymphocytiques ou dans les cas de leucémie lymphoïde chronique. Des doses supérieures de Rituximab (500 mg/m2) semblent nécessaires et sont testées dans des études de phase III actuemment en cours

.D'autres lymphomes semblent sensibles à cet anticorps : lymphomes du manteau ou lymphomes de la zone marginale. Il en est de même des lymphomes post-transplantation ou chez les sujets atteints de Sida, les lymphomes de Burkitt ou les leucémies à tricholeucocytes. Cependant, la preuve d'une réelle efficacité sur la survie est difficile à obtenir du fait de la rareté de ces pathologies.

Il est possible que l'utilisation de cet anticorps soit refleté par la diminution de la mortalité des lymhomes non-hodgkiniens observée au niveau national.

Dans les maladies auto-immunes

Le rituximab a montré son activité dans un certain nombre de pathologies auto-immunes, du fait de la lymphopénie B qu'il induit.

Il a reçu son AMM en France pour la polyarthrite rhumatoïde.

D'autres indications sont en cours de validation par l'EMEA, et concernent le plus souvent des situations avec résistance au traitement plus habituel :

        • maladies hématologiques auto-immunes,
        • lupus érythémateux disséminé,
        • syndrome de Sjögren,
        • dermatomyosite,
        • maladies bulleuses cutanées,
        • syndrome de Goodpasture et autres néphropathies auto-immunes,
        • maladie de Basedow

Complications

Le syndrome de relargage des cytokines

Les patients ayant une masse tumorale importante ou un nombre élevé (>= 25 × 109/l) de cellules malignes circulantes sont les plus exposés à l'apparition d'un syndrome sévère de relargage de cytokines.

Ce syndrome se caractérise par une dyspnée sévère, avec bronchospasme et hypoxie, et associee de la fièvre, des frissons, des tremblements, de l'urticaire et des angio-oedèmes. Au maximum, on peut observer une insuffisance respiratoire aiguë et le décès (cf. G.Seifert et coll). Cette insuffisance respiratoire aiguë est en rapport avec un infiltrat pulmonaire interstitiel ou un oedème pulmonaire.

Le syndrome apparaît fréquemment pendant la première ou la deuxième heure qui suit le début de la première perfusion. La perfusion doit être arrêtée immédiatement et un traitement symptomatique drastique instauré.

La fréquence du syndrome de relargage des cytokines, lors de la première perfusion, est de l'ordre de 10%.

Toute une procédure a été décrite pour éviter sa survenue et en prévenir sa gravité, notamment prescription préventive systématique de corticoïdes, d'anti-histaminiques, ralentissement du rythme de perfusion. (cf. publication de C.C. Chung).

Les patients de nouveau traités après disparition des symptômes décrits ci-dessus (à rythme de perfusion plus lent) ont rarement présenté un nouveau syndrome grave de relargage de cytokines.

Le syndrome de lyse tumorale

Ce syndrome peut s'accompagner aussi d'un syndrome de lyse tumorale (en cas de masses tumorales importantes). C'est une complication assez fréquente des tumeurs très sensibles à la chimiothérapie (ou ici aux anticorps) et traitées en urgence (cf. observations de H. Yuang et al).

Ce syndrome se caractérise par une hyperuricémie, une hyperkaliémie, une hypocalcémie, une insuffisance rénale aiguë, une augmentation des LDH.

Il convient de traiter rapidement cette insuffisance rénale aiguë (hémodialyse), mais des cas mortels ont été observés (cf. observation de S. Francescone et al.)

Complications respiratoires retardées ou chroniques

Des complications respiratoires retardées rares (une quarantaine de cas publiés) ont été décrites à type de dyspnée, de toux avec fièvre, parfois une hypoxie, réalisant un syndrome intersticiel soit diffus soit localisé (aspect typique d'opacité dépolie en scanner - cf. publication de M. Subramaninan et coll). Parfois, l'intensité des troubles a nécessité l'admission en réanimation respiratoire et une corticothérapie intense. Le plus souvent, la pathologie a été résolutive, mais au moins un patient est décédé alors qu'il ne recevait que du rituximab. La rétintroduction du rituximab entraîne la réapparition des symptômes. (cf. publication de Liote et coll).

Quelques complications tardives ont aussi été observées, de même type, cédant sous corticothérapie.

Autres complications

Plus récemment, ont été décrits sous traitement par rituximab des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive, maladie dégénérative en rapport avec une réactivation d'un virus JC de type polyomavirus

 

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