Formule chimique

 

Structure chimique du Panobinostat

Mode d'action

Le Panobinostat est un inhibiteur de l'histone désacétylase (HDAC). Les HDACs sont les enzymes qui catalysent l'élimination des groupements acétyle des résidus de lysine des histones et d'autres protéines. L'augmentation de l'acétylation des histones entraîne une altération épigénétique, c'est-à-dire un déroulement de la molécule d'ADN et un accès aux facteurs de transcription, notamment pour la synthèse des produits des gènes répresseurs de tumeur p53, p21. Il en résulte un arrêt du cycle cellulaire, une différentiation cellulaire et la mort de la cellule par l'apoptose. On observe aussi une augmentation de l'angiogenèse et une modulation de la réponse immune à la tumeur.

Une explication plus détaillée sur l'activité des histones déacétylases et les mécanismes épigénétiques se trouve sur une page jointe.

ndications

Pour l'instant, la seule indication retenue consiste, en association avec le bortézomib et la dexaméthasone, au traitement des patients adultes atteints de myélome multiple en rechute et/ou réfractaire, ayant déjà reçu au moins deux lignes de traitement antérieur (y compris le bortézomib) et un agent immunomodulateur.

Posologie

La dose initiale (per os) est de 20 mg, aux jours J1, J3, J5, J8, J10 et J12 (cycle de 21 jours).
Les patients sont initialement traités pendant 8 cycles.
Chez les patients qui bénéficient du traitement, on peut poursuivre le traitement pendant 8 cycles supplémentaires.

Effets secondaires

Toxicité gastro-intestinale

A type de diarrhée, nausées, vomissements. Ils sont fréquemment retrouvés (> 10% des patients) pouvant entraîner l'arrêt du traitement.

Toxicité hématologique

Des cas de thrombopénies sévères sont souvent observés de grade III ou IV, mais cédant généralement au bout d'une dizaine de jours. Les traitements institués comportant toujours du Bortézumib (chez des patients déjà lourdement traités), il est difficile d'évaluer complétement la part jouée par par le Panobinostat dans le déclenchement de cette thrombopénie. Cependant, au cours des essais, portant au total sur près de 500 patients, 5 patients sont décédés dans un tableau hémorragique.

Les leucopénies et neutropénies sont très fréquentes (là aussi avec les mêmes réserves concernant les traitements associés ou antérieurs), mais rarement compliquées d'infections graves. (Deux décès par sepsis, cependant).

Toxicité cardiaque

Un allongement de l'intervalle QTc a été observée, d'intensité légère (QT > 450 msec et ≤ 480 msec), chez environ 10% des patients.

D'autres anomalies cardiaques ont été observées (syncopes, cardiopathies ischémiques) avec modification du segment ST et modifications de l'onde T.

Fatigue - Asthénie

Cette fatigue, observée dans près de la moitié des cas, peut être très intense (> 10% des patients) aboutissant à un arrêt du traitement dans 3% des cas.

Bibliographie

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