Formule chimique

Structure chimique du Pomalidomide

Le mécanisme d'action du pomalidomide (CC-4047) semble multiforme : il a une action cytotoxique directe, en induisant l'apoptose des cellules malignes myélomateuses à travers son interaction avec la protéine cereblon (CRBN) indispensable pour la bonne ubiquitinylisation préparatoire de la destruction par le protéasome. Cette molécule inhiberait également la synthèse de cytokines pro-inflammatoires (TNF-α et IL-6) et les ostéoclastes, il stimule l'immunité dépendant des cellules T et des cellules NK. Le pomalidomide possède également une action d'inhibition de l'angiogenèse (inhibition de la migration et de l'adhésion des cellules endothéliales).

Indications

Le Pomalidomide est indiqué, en association avec la dexaméthasone, dans le traitement du myélome multiple en rechute et réfractaire, chez les patients adultes ayant déjà reçu au moins deux traitements antérieurs comportant le lénalidomide et le bortézomib, et dont la maladie a progressé pendant le dernier traitement.

La posologie habituelle (per os) est de 4 mg / j du J1 au J21, pour des cures de 28 jours. On y associe, en général, de la dexaméthasone, à la dose de 40 mg per os, au J1, J8, J15 et J22 de chaque cure.

Résultats cliniques

Utilisé après récidive du myélome sous traitement par thalidomide ou lénalidomide et même du bortezomib, le pomalidomide induit un taux de réponses important (63%).

Une étude randomisée testant l'efficacité du Pomalidomide associé à la Dexaméthasone vs Dexaméthasone seule, chez des patients multi-traitées, montre l'efficacité du Pomalidomide :

Etude Nimbus Pomalidomide + Dexaméthasone vs Dexaméthasone
Nombre de patients Pomalidomide + Dexaméthasone
(N = 302)
Dexaméthasone
(N = 153)
Survie sans progression (semaines) 15.7 
 (13.0 to 20.1) 
 8.0 
 (7.0 to 9.0)
Survie globale (semaines)  NE  
 (48.1 to N/A) 
34.0 
 (23.4 to 39.9) 
Taux de réponses 31% 10%
Résultats (provisoires) de l'étude Nimbus comparant l'association pomalidomide - dexaméthasone à la dexaméthasone seule. On voit la supériorité du bras pomalidomide + dexaméthasone (mais des résultats bien médiocres, il est vrai dans des populations déjà très lourdement traitées).

Une autre étude de rattrapage chez des patients devenus réfractaires au lénalidomide, associant Pomalidomide, Bortézémib et Déxaméthasone, montre l'efficacité de cette association avec taux de réponse de près de 90%, une médiane de survie sans progression à 13.7 mois, mais surtout 66% de survie globale à 42 mois.

Enfin, un certain nombre d'auteurs européens proposent, en cas de facteurs pronostiques défavorables (cytogénétique, insuffisance rénale), du fait de la bonne tolérance du Pomalidomide, de traiter ces malades d'emblée avec le Pomalidomide, sous couvert d'une bonne hydratation, une prévention infectieuse et anti-thrombotique.

Précautions d'emploi concernant le risque tératogène

(cf. page relative à la tératogénicité de la thalidomide)

Le Pomalidamide, étant très proche chiiquement de la thalidomide, fait probablement courir les mêmes risques tératogènes que celle-ci et nécessite les mêmes précautions qui sont rappelées ci-dessous.

Contraception féminine

Les femmes en âge de procréer doivent recourir à une méthode de contraception efficace 4 semaines avant le traitement, pendant toute la durée du traitement et 4 semaines après la fin du traitement par le pomalidamide. En cas de survenue d'une grossesse chez une femme traitée par le pomalidamide, le traitement doit être immédiatement arrêté et la patiente doit être adressée à un médecin spécialiste ou expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil.

Contraception masculine

En raison du passage du pomalidamide dans le sperme (même s'il s'agit de taux faibles), les hommes bénéficiant d'un traitement par lénlidomide, doivent utiliser des préservatifs pendant toute la durée du traitement et pendant 1 semaine après l'interruption et/ou l'arrêt du traitement quand ils ont des rapports sexuels avec une femme enceinte ou une femme susceptible de l'être et qui n'utilise pas de méthode de contraception. Si une grossesse survient chez la partenaire d'un patient prenant du pomalidamide, la partenaire doit être orientée vers un médecin qui est spécialisé ou a de l'expérience en tératologie pour évaluation et conseil.

Précautions générales

Du fait de l'effet tératogène majeur observé autrefois, le laboratoire pharmaceutique insiste très lourdement sur les précautions à prendre pour que les comprimés soient hors d'atteinte des femmes enceintes ou susceptibles de l'être.

Les patients doivent être informés de ne jamais donner leur médicament à quelqu'un d'autre et de rapporter les gélules non utilisées à leur pharmacien en fin de traitement.

Effets secondaires

Toxicité hématologique

Selon les associations thérapeutiques et les antécédents de traitement, on observe une neutropénie dans près de 45% des cas, une anémie dans 45% des cas et une thrombopénie dans 25% des cas. Le plus souvent, cette toxicité hématologique ne nécessite pas l'arrêt du traitement, car elle régresse rapidement.

Cependant, des septicémies neutropéniques, des infections pulmonaires sont très fréquentes (plus de 10% des patients).

Toxicité neurologique

Les patients ayant déjà des troubles neurologiques du fait de leur traitement antérieur, n'ont pas été inclus dans ces études. Chez les patients sans antécédents, on observe fréquemment des troubles neurologiques (> 10% des patients), sous forme d'altération de la conscience peu importante et régressive ou de neuropathie périphérique peu intense. Ces signes de neuropathie apparaissent, en général, au bout de 2 - 3 semaines et disparaissent en une gintaine de semaines. Il y a eu peu d'arrêt du traitement en rapport avec cette neuropathie périphérique.

Accidents thrombo-emboliques

Ils sont un peu plus fréquents que dans la population témoin (patients souvent alités ou ayant peu d'activité) (2-3% des cas), ce qui peut justifier une prévention par aspirine.

Bibliographie

Cereblon expression is required for the antimyeloma activity of lenalidomide and pomalidomide.
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Pomalidomide (CC4047) plus low-dose dexamethasone as therapy for relapsed multiple myeloma.
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Pomalidomide, Bortezomib and Dexamethasone (PVD) for Patients with Relapsed, Lenalidomide Refractory Multiple Myeloma.
Paludo J., et al
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Expert panel consensus statement on the optimal use of pomalidomide in relapsed and refractory multiple myeloma
M.A. Dimopoulos et al.
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