Formule chimique

Le lénalidomide (CC-5013) est proche de la thalidomide du point de vue chimique. Comme la thalidomide, il se lie à une protéine appelée cereblon (CRBN) qui joue un rôle majeur dans le transport du calcium intra-cellulaire ; elle intervient également dans la dégradation des protéines anormales, via le protéasome : les IMID (thalidomide, lénalidomide, ppomalidomide) en se liant à cette protéeine CRBN empêcherait le "ménage" cellulaire et induirait l'apoptose des cellules malignes. Le lénalidomide, comme le pomalidomide, aurait, en outre, un rôle dans la transmission entre les cellules de soutien de la moëlle osseuse (notamment les ostéoclastes).

Structure chimique du Lénalidomide

Indications

Myélome multiple :

Le lénalidomide est indiqué pour le traitement du myélome multiple non préalablement traité chez les patients adultes non éligibles à une greffe.

Le lénalidomide est indiqué, en association avec la dexaméthasone, pour le traitement du myélome multiple chez les patients adultes ayant déjà reçu au moins un traitement antérieur.

La dose initiale recommandée est de 25 mg de lénalidomide seul per os, en une prise par jour, du j1 au j21, de chaque cycle de 28 jours. La dexamethasone associée est prescrite à la dose de de 40 mg en une prise par jour, per os les J1, J8, J15 et J22 de chaque cycle de 28 jours. Le Vidal décrit avec précision les ajustements recommandés par les bonnes pratiques. Le traitement est habituellement poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité majeure.

En association avec le Melphalan, la dose est habituellement réduite à 10 mg/j , de J1 à J21, en association avec 0.18 mg/kg de Melphalan et 2 mg/kg de Prednisone, per os, du J1 à J4. 9 cycles de 28 jours sont ainsi pratiqués. Après quoi, si la maladie est stabilisée, on peut poursuivre le lénalidomide jusqu'à évolution de la maladie ou la survenue d'une toxicité majeure.

En cas de rechute sous un traitement antérieur, la dose de lénalidomide est généralement de 25 mg/j du J1 à J21, en cycles de 28 jours.

Syndromes myélodysplasiques :

Le lénalidomide est indiqué pour le traitement des patients présentant un syndrome myélodysplasique, à risque faible ou intermédiaire 1, associé à une anomalie cytogénétique de type délétion 5q isolée, s'accompagnant d'une anémie avec dépendance transfusionnelle lorsque les autres options thérapeutiques sont insuffisantes ou inappropriées.

Lymphome à cellules du manteau :

Le lénalidomide est indiqué pour le traitement des patients adultes présentant un lymphome à cellules du manteau en rechute ou réfractaire. La dose de lénalidomide est généralement de 25 mg/j du J1 au J21, en cycle de 28 jours.

Précautions d'emploi concernant le risque tératogène

(cf. page relative à la tératogénicité de la thalidomide)

Le lénalidomide, étant très proche chiiquement de la thalidomide, fait probablement courir les mêmes risques tératogènes que celle-ci et nécessite les mêmes précautions qui sont rappelées ci-dessous.

Contraception féminine

Les femmes en âge de procréer doivent recourir à une méthode de contraception efficace 4 semaines avant le traitement, pendant toute la durée du traitement et 4 semaines après la fin du traitement par le thalidomide. En cas de survenue d'une grossesse chez une femme traitée par le thalidomide, le traitement doit être immédiatement arrêté et la patiente doit être adressée à un médecin spécialiste ou expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil.

Contraception masculine

En raison du passage de thalidomide dans le sperme (même s'il s'agit de taux faibles), les hommes bénéficiant d'un traitement par lénlidomide, doivent utiliser des préservatifs pendant toute la durée du traitement et pendant 1 semaine après l'interruption et/ou l'arrêt du traitement quand ils ont des rapports sexuels avec une femme enceinte ou une femme susceptible de l'être et qui n'utilise pas de méthode de contraception. Si une grossesse survient chez la partenaire d'un patient prenant du thalidomide, la partenaire doit être orientée vers un médecin qui est spécialisé ou a de l'expérience en tératologie pour évaluation et conseil.

Précautions générales

Du fait de l'effet tératogène majeur observé autrefois, le laboratoire pharmaceutique insiste très lourdement sur les précautions à prendre pour que les comprimés soient hors d'atteinte des femmes enceintes ou susceptibles de l'être.

Les patients doivent être informés de ne jamais donner leur médicament à quelqu'un d'autre et de rapporter les gélules non utilisées à leur pharmacien en fin de traitement.

Résultats thérapeutiques

Comparaison avec la thalidomide

Etude MM-020 comparant le lénalidomide au protocole classique
Nombre de patients Rd
(N = 535)
Rd18
(N = 541)
MPT
(N = 547)
Survie sans progression (mois) 26,0
(20,7 ; 29,7)
21,0
(19,7 ; 22,4)
21,9
(19,8 ; 23,9)
Survie globale (mois) 58,9
(56,0 ; NE)
56,7
(50,1 ; NE)
48,5
(44,2 ; 52,0)
Durée de réponse Médiane 35,0
(27,9 ; 43,4)
22,1
(20,3 ; 24,0)
22,3
(20,2 ; 24,9)
Résultats (provisoires) de l'étude MM-020 comparant l'association lénalidomide - dexaméthasone de façon continue (RD), jusqu'à évolution, à la même association pendant 18 cures (RD 18), et à l'association melphalan, thalidomide, dexaméthasone (MPT). On voit la nette supériorité du bras lénalidomide + dexaméthasone.

Activité dans le myélome après l'auto-greffe de moelle

Le groupe français du myélome a montré l'efficacité du Lénalidomide comme traitement de consolidation après chimiothérapie intense et auto-greffe.

Activité dans les syndromes myélo-dysplasiques

Pour les patients ayant une délétion 5q, l'indépendance transfusionelle est obtenue pour environ 25% à 35% des patients, selon les études et la gravité de l'atteinte. Cette indépendance peut durer assez longtemps pour certains patients (> 18 mois).

Dans le lymphome du manteau

Pour les cas ayant déjà reçu de nombreux autres traitements, le lénalidomide permet d'obtenir une réponse clinique de durée assez modeste (8 mois environ) supérieure à ce qu'on peut retrouver avec un autre traitement choisi par l'investigateur.

Des résultats plus matures sont en attente de publication, mais montrent un taux de réponse de 33% chez des sujets multitraités avec 11% de réponse complète. La réponse survient très rapidement (2,2 mois) et la durée de réponse serait de l'ordre de 17 mois.

Effets secondaires

Risque thrombo-embolique veineux

L'association du lénalidomide et de la dexaméthasone comporte un risque accru de thrombose veineuse profonde et d'embolie pulmonaire.

L'administration concomitante d'érythropoïétine ou des antécédents de thromboses veineuses peuvent également augmenter les risques thrombogènes.

Neutropénie et thrombopénie

L'association du lénalidomide et de la dexaméthasone entraîne une incidence accrue des neutropénies de grade 4 (5,1 %), se compliquant rarement d'épisodes neutropéniques fébriles. On peut envisager, si besoin, l'utilisation préventive de facteurs de croissance.

Les risques de thrombopénies de grade 3/4 sont d'environ 10%. Si des symptômes évocateurs d'hémorragie (pétéchies et épistaxis) surviennent, une diminution de la dose pourra être nécessaire.

Neuropathie périphérique

Le lénalidomide est structurellement proche du thalidomide, cependant on n'a pas observé de neuropathies périphériques sévères, à l'heure actuelle.

Réaction de poussée tumorale et syndrome de lyse tumorale (lymphome du manteau)

Dans l'étude MCL-002, environ 10 % des patients traités par le lénalidomide ont présenté ce syndrome, dû à la lyse tumorale brusque. Ceci survient lorsque la charge tumorale est importante (au moins une lésion mesurant  7 cm dans le plus grand diamètre). Leur sévérité reste modérée. Ce syndrome se caractérise par une hyperuricémie, une hyperkaliémie, une hypocalcémie, une insuffisance rénale aiguë, une augmentation des LDH.

Bibliographie

Mise au point du Vidal

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Lenalidomide maintenance after stem-cell transplantation for multiple myeloma.
Attal M. for the IFM investigators
N Engl J Med. 2012 May 10;366(19):1782-91

Lenalidomide, melphalan, and prednisone, followed by lenalidomide maintenance, improves health-related quality of life in newly diagnosed multiple myeloma patients aged 65 years or older: results of a randomized phase III trial.
Dimopoulos MA et al,
Haematologica. 2013 May;98(5):784-8.

Lenalidomide with or without erythropoietin in transfusion-dependent erythropoiesis-stimulating agent-refractory lower-risk MDS without 5q deletion.
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Lenalidomideversus investigator's choice in relapsed or refractory mantle cell lymphoma (MCL-002; SPRINT): a phase 2, randomised, multicentre trial.
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Lancet Oncol. 2016 Mar;17(3):319-31.

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