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Dernière modification effectuée
le 23/01/2012
Autres traitements du Cancer

Le récepteur aux androgènes

Le récepteur aux endrogènes est un facteur de transcription nucléaire qui fonctionne parce qu'il est activé par le ligand hormonal. En l'absence d'hormone, il est situé de façon diffuse dans le cytoplasme, en association avec une molécule chaperon la protéine du choc thermique.

Il est stimulé par la testostérone ou mieux par la 5-α-dihydrotestostérone qui est environ 100 fois plus active sur le récepteur hormonal. La liaison à l'hormone permet la migration vers le noyau et la liaison avec une zone spécifique de l'ADN (ARE : androgen receptor elements), zone où des co-activateurs et co-represseurs interviennent pour la transcription de nombreuses protéines. Le gène le plus étudié est le gène KLK3 qui code pour le PSA. (Schéma [1]).

L'action de l'hormonothérapie ablative ou compétitive est schématisée en [2].

Schéma des modifications du récepteur des androgènes au cours du cancer de la prostate (cf. explications dans le texte).
Schéma inspiré de l'article de K.E. Knudsen et T. Penning

Réactivation du récepteur aux androgènes chez les malades hormono-indépendants

L'activation du récepteur des androgènes et la transcription ainsi induite persistent même chez les malades devenus 'hormono-résistants' ou dans des cellules prostatiques hormono-indépendantes. Mieux, le taux de récepteurs hormonaux est augmenté dans les cellules hormono-indépendantes. Cliniquement, le développement de métastases hormono-indépendantes est précédé par une élévation du PSA dont on sait que le gène est régulé par le récepteur aux androgènes.

Plusieurs mécanismes sont impliqués :

Action sur le récepteur lui-même

Dérégulation de la synthèse du récepteur : augmentation de la synthèse protéinque et en ARN messager pour le récepteur retrouvée dans la plupart des cellules hormono-indépendantes (Schéma [3a]).

Altération du récepteur : stimulation par des stéroïdes non androgéniques (oestrogènes, progestérone) et même anti-oestrogène (effet positif de l'arrêt du Bicatulamide qui devient stimulant),(schéma [3b]), épissage avec disparition du besoin de la stimulation par le ligand pour entraîner une transcription (récepteur actif n'ayant plus de portion de liaison avec la testostérone)(schéma [3d]).

Modifications post-translationnelles : phosphorylation (activation) du récepteur par des facteurs EGF ou par les substances en aval de cette stiumation comme le Src (schéma [3c]).

Stimulation des co-facteurs

Co-activateurs : jouant un rôle au niveau de la facilitation de la transcription en cas d'hormono-indépendance

Co-répresseurs : réprimant le rôle de transcription du récepteur, notamment par l'intermédiaire de la cycline D1 (schéma [3f]).

Fabrication endocrine locale de ligand (androgène)

Le cancer de la prostate survient chez le sujet masculin âgé pour qui la sécrétion hormonale testiculaire ou surrénale est diminuée physiologiquement. On a pu mettre en évidence une synthèse intratumorale d'androgène dépassant le rôle de la castration. (schéma [3g]

La 5-α-réductase n'est pas la seule voie de fabrication de 5-α-dihydrotestostérone. D'autres voies ont été démontrées chez les animaux castrés, faisant appel notamment à des enzymes du cytochrome P et aboutissant à la création de nouvelles thérapeutiques comme l'abiratérone.

Résultat de ces modifications du récepteur des androgènes

Le résultat de la modification du récepteur des androgènes est la stimulation hors contrôle de la division cellulaire (schéma [4]).

Vers de nouvelles hormonothérapies du cancer de la prostate

Ainsi, cette étude de l'hormono-résistance permet de mettre en route de nouvelles thérapeutiques comme l'abiratérone (ou Zytiga™) ou le MDV-3100.

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