BareCote
Lien RSS

Contact

Ce site respecte les principes de la charte HONcode
en collaboration avec la HAS
(loi 2004-810 du 13/8/2004)

Dernière modification effectuée
le 11/01/2012
Anti-androgènes

Les anti-androgènes sont des médicaments agissant au niveau du récepteur des androgènes, et sont utilisés pour le traitement du cancer de la prostate métastatique.

On distingue deux catégories de produits.

Les médicaments progestatifs

Essentiellement représentés par l'acétate de cyprotérone, ils ont un double effet : par leur action sur l'hypothalamus, ils ont un rôle de rétrocontrôle sur la sécrétion d'androgènes par le testicule.

Par leur action sur le récepteur des androgènes, ils bloquent la réaction des cellules tumorales à tout androgène.

Mécanisme d'action des progestatifs dans le cancer
Mécanisme d'action de l'acétate de cyprotérone

Les effets secondaires sont soit en rapport avec la privation hormonale (perte de la libido, impuissance, asthénie, gynécomastie modérée) soit en rapport avec des problèmes vasculaires (thrombose veineuse), soit de rares cas de toxicité hépatique (cytolyse).

Ce produit est commercialisé sous le nom d' Androcur™

Les anti-androgènes non-stéroïdiens

Les antiandrogènes non-stéroïdiens inhibent la translocation du récepteur protéique du cytoplasme vers le noyau après fixation de l'hormone.

Leur action se situe au niveau des récepteurs de la prostate (cf. article de F. Labrie). Ils agissent par compétition avec le métabolite de la testostérone (di-hydro-testostérone - DHT) avec les sites de liaison du récepteur aux androgènes.

La castration simple ne diminue pas la sécrétion d'hormones stéroïdiennes androgéniques au niveau de la surrénale (notamment la dé-hydro-épiandrostérone ou DHEA). Cette hormone a une action androgène au niveau du tissu prostatique, ainsi que le montre la présence de de di-hydro-testostérone (DHT) dans le tissu prostatique des animaux castrés.

On retrouve, au sein du tissu prostatique, cancéreux ou non, tous les enzymes permettant la conversion des précurseurs, présents dans le sérum des patients castrés (comme la DHEA) en DHT au niveau de la prostate. Un niveau élevé de DHT a été, de même trouvé, au niveau du tissu cancéreux prostatique, même chez des malades ayant bénéficié d'une castration chirurgicale ou biologique (par agoniste de la LH-RH).

Lorsqu'on traite un patient exclusivement avec un anti-androgène, il n'y a pas de diminution du taux de testostérone : pas de bouffées de chaleur, pas ou peu de diminution de la libido et une atteinte variable de la puissance sexuelle..

Mécanisme d'action des anti-androgènes
Mécanisme d'action des anti-androgènes non stéroïdiens

Un certain nombre de médicaments existe dans la pharmacopée :

Le nilutamide (Anandron™),

Le flutamide (Eulexine™, Flutamide™, Prostadirex™ ),

Le bicalutamide (Casodex™).

Utilisation en même temps que la castration chirurgicale

Dans une étude randomisée européenne, portant sur près de 450 malades, la prescription de nitulamide, en même temps que la castration chirurgicale, semble augmenter nettement le taux de réponse (41% vs 24%), le temps sans progression (d'environ 6 mois) et la survie globale (d'environ 7 mois). (travaux de Janknegt RA et al publiés en 1993). Les mêmes auteurs ont montré que la survenue rapide d'un taux de PSA normal (dans les 3 mois) étaient prédictifs d'une survie prolongée (G.A. Dijkmann et al). Ces bons résultats ne sont malheureusement par retrouvés dans toutes les études.

Utilisation systématique avec un analogue de la LH-RH

Il s'agit d'une des indications les plus fréquentes de l'utilisation d'un anti-androgène, tout au moins en début de traitement.

Il a été démontré, dès 1989, par Kühn JM et al, que l'utilisation de nitulamide, en même temps que l'injection d'un analogue de la LH-RH, prévenait la survenue de la poussée transitoire de sécrétion de testostérone, observée en début de traitement. Le taux des PSA (ou des phosphatases acides) descend très vite, et il n'y a pas de risque de complications urinaires ou neurologiques, comme on peut les observer après traitement isolé par analogue de la LH-RH.

Le concept de blocage androgénique complet

Lors de la castration, la cellule cancéreuses réagit de deux façons au niveau du récepteur aux androgènes : par une augmentation de sa synthèse ('up regulation') et par des mutations qui le rendent très sensibles à toute stimulation par d'autres composants, comme les cytokines, les facteurs de croissance, rendant le récepteur androgénique en état d'excitation permanente.

Les anti-androgènes agissent sur les deux composantes de cette activation résiduelle (avec une intensité variable). Le nitulamide agit essentiellement sur la répression de la synthèse, en occupant le site.

Cliniquement, malheureusement, l'adjonction d'un anti-androgène ne semble pas toujours améliorer la survie des patients, comme ce fut tout d'abord démontré dans l'étude citée plus haut de Janknegt et coll. De nombreuses méta-analyses ont été conduites et se sont révélées négatives (H. Lukka et al).

Cependant, il faut tenir compte des facteurs de mauvais pronostic pour valider l'utilité du blocage androgénique complet : âge, douleurs osseuses, indice de Karnovsky, perte de poids, nombre de métastases, symptômes urinaires du bas appareil, hydronéphrose, phosphatases alcalines très élevées, PSA très élevés. On peut définir ainsi des patients ayant un bon pronostic (peu de facteurs péjoratifs) de ceux ayant un mauvais pronostic. Si on sépare ainsi les populations de malades entrés dans les essais, on retrouve un effet très positif du nitulamide : de 47 mois à 62 mois de survie spécifique dans le groupe de bon pronostic, de 7 mois à 28 mois dans le groupe de mauvais pronostic (T. De Reijke et al)

Syndrome d'arrêt des anti-androgènes

Il s'agit d'un effet paradoxal, lorsque le cancer devient hormono-indépendant (cf. Y. Barthelemy et coll).

Si on arrête l'anti-androgène, on observe une chute parfois importante du taux de PSA (souvent de l'ordre de 50%), qui peut secondairement réapparaître à la reprise du traitement.

On explique ce phénomène par une mutation du récepteur aux androgènes (?), qui redeviendrait sensible à la suppression des antri-androgènes et activé par la reprise de l'anti-androgènes.

Cet effet paradoxal doit être pris en compte lorsqu'on propose secondairement un nouvelle hormonothérapie (notamment dans les études Phase II).

Compteur français