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Dernière modification effectuée
le 19/11/2010
Anti-œstrogènes

Le produit phare : tamoxifène

La découverte du tamoxifène dans les années 1960 a révolutionné le traitement hormonal du cancer du sein.

Formule chimique du tamoxifène
Formule chimique du tamoxifène : grande similitude avec l'œstradiol.

Il s'agit d'un dérivé œstrogénique dont diverses substitutions ont été effectuées pour réduire au maximum son effet œstrogénique tout en gardant son effet de captation par les récepteurs des œstrogènes.

Cet anti-oestrogène est actif quand les récepteurs des oestrogènes et de la progestérone sont retrouvés dans la tumeur (immunohistochimie).

On peut considérer le tamoxifène comme une 'pro-drogue' puisqu'il nécessite une transformation pour être actif. e Cytochrome P 450 transforme le tamoxifène en N-dé-methyltamoxifen et 4-hydroxy-tamoxifène (4-OH-Tam). Ce second produit est ensuite activé par la molécule CYP 2D6 en 4-hydroxy-N-démethyl-tamoxifen (ou endoxifène). L'endoxifène est le principal responsable de l'activité biologique. On verra, plus bas, l'intérêt de connaître le métabolisme du tamoxifène.

Le tamoxifène (ou son métabolite) se lie au récepteur des œstrogènes au niveau du cytoplasme, migre vers le noyau, mais il n'y a pas (ou peu) de transcription comme normalement avec les œstrogènes.

Ainsi, le récepteur est bloqué et l'hormone naturelle n'exerce plus aucune activation de la transcription au niveau du noyau. Le tamoxifène bloque les cellules cancéreuses au moment de la phase G1 du cycle cellulaire, ce qui aboutit à une apoptose des ces cellules cancéreuses.

Ces produits sont désormais qualifé de modulateurs sélectifs du récepteur des œstrogènes ou SERM.

Schéma d'action du tamoxifène au cours du cancer du sein
Blocage de l'activité de trancription du récepteur des œstrogènes par le tamoxifène

La facilité d'administration du tamoxifène (absorption digestive rapide, avec un taux sérique stable pendant des semaines, et une longue demi-vie sérique) a beaucoup favorisé son utilisation.

Le tamoxifène est utilisé dans les tumeurs métastatiques ou avancées du sein. Le taux de réponse est de l'ordre de 50% chez les malades ayant des récepteurs œstrogéniques dans la tumeur primitive, et environ 15% chez des malades sans récepteurs œstrogéniques.

Les méta-analyses ont montré l'intérêt de donner un traitement adjuvant par tamoxifène chez les femmes ménopausées pendant une durée d'environ 2 ans. Une étude (T. Delozier et al) de la Fédération Nationale des Centres de Lutte contre le Cancer a montré l'intérêt de poursuivre cette hormonothérapie pendant un temps plus prolongé (et peut-être de façon définitive).

Les effets secondaires du tamoxifène sont minimes : nausées peu importantes, œdème, bouffées de chaleur, hémorragies vaginales ou sécrétion vaginale exagérée chez les femmes âgées (dues au faible pouvoir œstrogénique du tamoxifène).

L'effet le plus gênant est l'augmentation faible mais statistiquement significative de la fréquence des cancers de l'endomètre chez la femme ménopausée : il convient d'explorer toutes les métrorragies sous tamoxifène, et d'effectuer un examen gynécologique régulier. Cependant, l'apparition d'une telle complication est bien moins fréquente que les effets positifs du traitement par tamoxifène même lorsqu'il est institué en traitement adjuvant.

Du fait de la transformation du tamoxifène, sous l'effet de la protéine CYP 2D6, on a montré des variations génétiques de métabolisation (et donc potentiellement d'action), avec des métaboliseurs rapides et lents. 7 à 10% des femmes ('caucasiennes'), plus chez les femmes africaines ou afro-américaines (jusqu'à 20%), ne métaboliseraient pas le tamoxifène, conduisant à des résultats thérapeutiques inférieurs.(Travaux de Goetz et coll.).

De même l'administration simultanée de médicaments réduisant le métabolisme du Tamoxifène (notamment des anti-dépresseurs, comme la fluoxetine -ou Prozac™ et la paroxetine ou Deroxat™) pouvant entraîner une diminution de l'efficacité du Tamoxifène (article récent de J.E.Desmarais)

Un certain nombre de laboratoires commercialisent cette molécule sous les noms de :

  • Nolvadex™
  • Kessar™
  • Oncotam™
  • Tamofène™
  • Tamoxifène™ (plusieurs laboratoires).

Les nouveaux anti-œstrogènes

Un autre type d'anti-œstrogènes est maintenant décrit appelé : régulateur négatif sélectif du récepteur des œstrogènes ou SERD .

Le produit type est le Faslodex (ICI 182780). Ce produit forme un complexe avec le récepteur des œstrogènes, mais il ne dimérise pas, il ne recrute pas les co-activateurs du récepteurs, entraînant une localisation faible de ce complexe au niveau du noyau. Après liaison avec le récepteur, celui-ci est définitivement altéré (donc une nouvelle synthèse est nécessaire par la cellule cancéreuse, à la différence avec le tamoxifène qui déplace l'hormone naturelle).

Ce produit paraît au moins aussi actif (voir plus actif) que les anti-aromatases utilisées en seconde ligne après échec du tamoxifène, et de ce fait paraît très intéressant pour le futur.

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