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Dernière modification effectuée
le 19/11/2010
Axe

Description rapide l'axe hypothalamo-hypophysaire gonadique

Les hormones sexuelles sont sécrétées par les gonades, testicules et ovaires. Ce sont des stéroïdes.

Leur sécrétion est régulée par le complexe hypothalamo-hypophysaire qui libère des stimulines.

Les hormones hypothalamiques

L'hypothalamus libère plusieurs hormones, dont la gonadoréline ou GnRH (gonadotropine releasing hormone), appelée aussi LHRH (luteinizing hormone releasing hormone), qui est un décapeptide régulant la sécrétion hypophysaire de LH (luteinizing hormone) et de FSH (follicle-stimulating hormone). La découverte de la GnRH a été faite en 1977 par Roger Guillemin et Andrew V. Schally, tous deux lauréats du Prix Nobel.

La GnRH est sécrétée physiologiquement d'une manière pulsatile par décharges intermittentes, à la fréquence d'environ 0,5 à 1 décharge par heure.

Le précurseur du GnRH est clivé par protéolyse pour donner le GnRH, un décapeptide (en d'autres mots un peptide de 10 acides aminés) dont les deux extrémités, N- et C-terminales sont modifiées :

pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-CO-NH2

La GnRH est libérée à l'extrémité des terminaisons nerveuses dans le système porte de circulation hypophysaire. Elle se fixe alors sur les récepteurs spécifiques à la GnRH de la membrane plasmique des cellules gonadotropes, pour activer des cascades de signalisation intracellulaire. La GnRH est alors dégradée en quelques minutes

Les hormones hypophysaires

La FSH (comme la LH) est une glycoprotéine constituée d'une sous-unité α, de 92 acides aminés, identique entre elles, et d'une sous-unité β, spécifique, composée de118 acides aminés et 121 acides aminés pour la LH. Les sous-unités β sont responsables de l'interaction avec le récepteur trans-membranaire à 7 hélices. La partie sucre est composée de fucose, galactose, mannose, galactosamine, glucosamine et acide sialique.

Action de la FSH

Chez la femme, la FSH entraîne le recrutement et le développement d'un follicule immature, qui va pouvoir se développer vers l'ovocyte et se mettre à secréter des œstrogènes.

Chez l'homme, la FSH stimule la multiplication des cellules germinales et la secrétion par les cellules de Sertoli de l'inhibine (rétro-contrôle de la sécrétion de FSH).

Action de la LH

Chez la femme, les récepteurs à la LH sont très fortement exprimés par les cellules folliculaires. Une élévation brusque de la LH va provoquer l'ovulation, libérant l'ovule et faisant se transformer le reste du follicule en corps jaune pour produire la progestérone nécessaire à l'implantation de l'embryon. Cette secrétion se maintient pendant le début de la gestation.

Chez l'homme, la LH stimule les cellules de Leydig entraînant la production de testostérone, responsable de l'activité endocrinienne et de la stimulation de la spermatogenèse.

Le relargage de LH est en rapport avec la stimulation pulsée par l'hypothalamus.

Possibilités d'actions thérapeutiques

Le bloquage du récepteur plasmique de la GnRH par des antagonistes (molécules proches mais inactives) produit une chute rapide et efficace de la production de la gonadotrophine (normalement secrétée en permanence). Il en résulte un déficit de la sécrétion stéroïdienne par les gonades.

On disposait jusque là de deux médicaments utilisés pour la fécondation in vitro : pour favoriser la maturation des ovocytes à prélever avant d'être fécondés in vitro, on administre de la FSH, laquelle entraîne parallèlement une augmentation de l'estradiol qui déclenche une sécrétion prématurée et non souhaitée de LH. Cette sécrétion de LH peut être prévenue par l'administration d'un antagoniste de la GnRH comme le cétrorélix (Cétrotide ™) ou le ganirelix (Orgalutran™).

En fait, jusque très récemment, on n'a pas pu utiliser d'antagonistes en raison de troubles secondaires (relargage d'histamine, défaut de solubilité), qui rendaient impossible l'utilisation de ces agonistes. Le dégarelix (Firmagon™) est le premier médicament retard utilisé dans le cancer de la prostate.

On peut obtenir un effet similaire en utilisant des préparations à action prolongée d'agonistes très actifs de la GnRH (ou de la LHRH), qui vont entraîner une désensibilisation des récepteurs de l'hypophyse et donc une suppression rapide de la fabrication de gonadotrophine.

L'action obtenue est une castration chimique.

Dans les pages suivantes, nous étudions ces deux méthodes thérapeutiques.

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