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Dernière modification effectuée
le 31/01/2012
Agonistes de la LH-RH

La possibilité de synthétiser de très nombreux analogues de la LH RH ainsi que l'apparition de formes galéniques facilement utilisables (formes injectables sous cutanées retard) ont transformé l'hormonothérapie du cancer de la prostate (et à un moindre degré du cancer du sein) .

Ces médicaments ont, en outre, des utilisations non cancérologiques (endométriose, fibromes utérins, maladie polykystique ovarienne, hirsutisme, etc.).

Les principaux médicaments utilisés sont :

La buséréline (Bigonist™, Suprefact ®™)

La goséréline (Zoladex™)

La leuproréline (Enantone™, Lucrin™, Eligard™)

La triptoréline (Decapeptyl™)

Le mode d'action des agonistes de la LH RH s'explique par un rétrocontrôle au niveau de l'hypophyse : les récepteurs hypophysaires pour la LH RH sont totalement saturés et deviennent insensibles à tout autre stimulus. Puis les récepteurs gonadiques pour la LH ou la FSH sont aussi réduits. La poursuite de doses élevées des agonists de la LH-RH entraîne une inhibition des fonctions pituitaires et gonadiques (privation des stéroides sexuels).

Premier temps

Les cellules hypophysaires, dans un premier temps, répondent à la stimulation des analogues des hormones hypothalamiques par une augmentation de sécrétion de LH RH, et donc le testicule répond par une augmentation de sécrétion de testostérone.

Mécanisme d'action des agonistes de la LH-RH : premier temps
Action des agonistes de la LH-RH : premier temps

Cet effet 'flush' est important à connaître, car il peut entraîner, en début de traitement, une aggravation de la symptomatologie douloureuse, voire une aggravation des paralysies.

D'où l'importance de ne pas commencer les traitements par agonistes de la LH RH sans avoir au préalable institué un traitement par antiandrogène (ou par antiœstrogène pour le cancer du sein). On peut commencer le traitement par agoniste de la LH RH après quelques jours de ce traitement.

Il est possible qu'il existe un rôle direct de ces agonistes sur les cellules tumorales : rares cas de réponse chez des malades, hommes ou femmes, castré(e)s .

Second temps

Le second temps d'action des agonistes est donc une castration chimique par épuisement de l'hypophyse, avec des bouffées de chaleur plus ou moins marquées, et chez l'homme une impuissance très fréquente (avec la même proportion que la castration physique) avec un hypogonadisme majeur.

Schéma de l'action des agonistes de la LH-RH : deuxième temps
Traitement par les agonistes de la LH-RH : deuxième temps

Une autre contrainte est celle de l'injection mensuelle sous cutanée, et le fait qu'il faille continuer ce traitement de façon indéfinie pour observer l'effet de castration. Il existe maintenant de nombreuses formes retard trimestrielles et même semestrielles. A signaler qu'en cas de doute, il est intéressant de doser la testostéronémie résiduelle qui doit être inférieure à 50 ng/dl pour montrer l'effet de castration recherché).

Dans le cancer de la prostate, on observe de 60 à 70% de rémissions par ces traitements, et leur durée moyenne est d'environ une à trois années.

Dans le cancer du sein, ce traitement est souvent institué pour obtenir une castration non définitive (avec retour possible de cycles normaux lors de l'arrêt du traitement) chez des femmes jeunes pour lesquelles un traitement hormonal est souhaitable (Del Mastro et al).

Principaux effets secondaires

Effets en rapport avec la castration

Bouffées de chaleur souvent intenses, tardant à se dissiper malgré la prolongation du traitement

Ostéopénie et ostéoporose, pouvant nécessiter un traitement préventif systématique (mobilisation, vitamine D, diphosphonate, denosumab), afin d'éviter la survenue de fractures ou de tassements.

Chez l'homme, on peut observer une sensibilité mammaire voire une gynécomastie

Chez la femme, on peut observer des modifications des seins ou une sécheresse vaginale

Effets en rapport avec le premier temps de stimulation

Survenue de douleurs osseuses, avec risque de compression médullaire si les métastases intéressent le rachis ou la dure-mère

Survenue de rétention urinaire chez l'homme

Hypercalcémie chez la femme porteuse de métastases osseuses

Effets cardiovasculaires généraux et effets métaboliques

Ils ont été décrits plus récemment.

Ils seraient dus à des facteurs divers : augmentation du poids et de la massse graisseuse, résistance à l'insuline, diabète de type II, de syndrome métabolique, (K .Choong et al). On observerait un risque accru d'infarctus du myocarde, d'arythmies ventriculaires, de décès soudains d'origine cardiaque, dans certaines études.

Ce travail a justifié la publication d'un article commun de plusieurs sociétés savantes américaines (G.N. Levine et al). Les conclusions ne sont pas aussi tranchées : ce risque cardio-vasculaire n'est pas retrouvé dans d'autres études, et, dans les essais d'hormonothérapie adjuvante, il n'y a pas d'augmentation du nombre de morts non cancérologiques dans le groupe non traité par hormonothérapie. Les sociétés savantes ne concluent pas formellement : elles recommandent surtout de contrôler les autres facteurs de risque : tabac, hypertension, obésité.

Enfin, une méta-analyse récente n'a pas retrouvé de risque accru de décès d'origine cardio-vasculaire chez les patients traités pour des cancers métastatiques ou avancés de la prostate (P.L. Nguyen et al). En tout état de cause, ce risque paraît inférieur au bénéfice obtenu par le traitement par agonistes de la LH-RH.

Effets cognitifs

Le lien entre fonction cognitive, androgènes et oestrogènes est bien établi. Cependant, il n'y a pas d'études montrant formellement une dégradation des fonctions cognitives, comme cela a été incriminé. En particulier, du fait du retentissement sur l'humeur de la castration, il est souvent difficile de se prononcer sur les fonctions cognitives. Un bilan doit être fait si besoin avec les thérapeutiques cognitives qui se mettent en place, si besoin était (atelier mémoire, par exemple).

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