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Dernière modification effectuée
le 05/02/2010
Chimiorésistance - 2

Métabolisme intracellulaire du médicament

Le médicament arrivé dans la cellule doit être transformé pour devenir actif puis pour être éliminé de la cellule. La modification de ces mécanismes entraîne une résistance cellulaire :

Réduction de l'activation du médicament :

  • méthotrexate : transformé par polyglutamation en forme active
  • fluorouracile : doit être transformé en 5-FdUMP ou 5-FTUP pour être actif, sous la dépendance de systèmes enzymatiques
  • cyclophosphamide : activé par les cytochromes P-450 hépatiques
  • cytarabine : activée sous forme d'ara CTP par la désoxy-cytidine kinase

La réduction ou la perte d'activité de ces systèmes enzymatiques ou métaboliques entraînent l'apparition de résistances à la chimiothérapie.

Augmentation de l'inactivation non spécifique :

  • système du gluthation
  • système des métallothionéines

Augmentation de l'inactivation spécifique par hyperactivité enzymatique :

  • cytarabine inactivée par la cytidine désaminase
  • fluorouracile inactivé par la dihydropyrimidine déshydrogénase
  • bléomycine : inactivé par une hydrolase
  • cyclophosphamide : inactivé par l'aldéhyde déshydrogénase

Altération de la cible

Altérations quantitatives

  • Par augmentation de la concentration de la cible : la concentration de médicament devient insuffisante pour inhiber l'ensemble des cibles.
  • Par diminution de la concentration de la cible : la diminution du taux des topo-isomérases réduit l'activité des inhibiteurs de ces enzymes.

Altérations qualitatives

  • Des mutations géniques ponctuelles modifient la cible (ceci est bien observé pour le VP 16).

Accroissement de la réparation des lésions du DNA

Les anomalies induites par le médicament sont réparées par exacerbation des mécanismes de réparation (par exemple : apparition de résistance au cisplatine).

Altération des mécanismes d'apoptose

Les cellules qui échappent à l'apoptose vont se reproduire et transmettre les anomalies génétiques induites par la chimiothérapie avec augmentation progressive de la malignité des cellules.

Ce mécanisme est assez souvent observé dans les traitements au cisplatine.

Moyens cliniques pour contourner cette résistance

Utilisation de la synergie entre médicaments

C'est la raison de la prescription pratiquement systématique d'une poly-chimiothérapie.

Augmentation de la dose

En augmentant la dose, on espère diminuer la rapidité d'apparition des résistances :

  • dose totale (effet dose)
  • intensité de dose (dose/m2/semaine)

Utilisation d'agents reversants du phénomène MDR

Cf. cours sur les nouvelles thérapeutiques . Certains médicaments sont en cours d'essais.

Optimisation de l'utilisation des chimiothérapies conventionnelles :

  • Adaptation pharmacocinétique de dose et chronochimiothérapie
  • Apport direct dans le site tumoral (chimiothérapie in situ)
  • Modulateurs d'activité (acide folinique)

Thérapie génique :

    • Réparation des systèmes géniques déficients (traitement encore expérimental).
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