L'efficacité de la chimiothérapie est limitée par les phénomènes de résistance. Les cellules cancéreuses possèdent ou acquièrent la possibilité de contourner les mécanismes d'action des médicaments de chimiothérapie.

Certains types de cancers sont naturellement résistants à tous les médicaments (exemple : cancers du rein ou de la thyroïde).

D'autres sont d'abord sensibles mais développent des capacités de résistance en cours de traitement. Ceux-ci deviennent moins efficaces au fil des cures. Il existe de nombreuses résistances croisées expliquant l'échec de médicaments non encore utilisés chez les patients, mais contre lesquelles les cellules cancéreuses se sont déjà protégées.

Les mécanismes de résistance sont à l'origine de l'échec primaire ou secondaire des chimiothérapies. Ils ont été étudiés in vitro : leur application in vivo reste délicate.

Mécanismes pharmacocinétiques

Le médicament pour être efficace doit atteindre la tumeur en quantités suffisantes.

• de ses caractéristiques : absorption, distribution, métabolisme, élimination

• de caractéristiques liées à la tumeur ou à l'organe malade :

  • inaccessibilité de tumeurs peu vascularisées
  • organes sanctuaires : cerveau, gonades

• de la variabilité individuelle, fonction de :
  • âge,
  • sexe,
  • poids,
  • fonctions rénale et hépatique
    
• de l'adéquation entre cinétiques tumorale et médicamenteuse (les médicaments phase dépendante doivent être administrés sur des durées prolongées).

Mécanismes pharmacodynamiques

Plusieurs mécanismes sont évoqués :

Diminution de l'entrée

Certains médicaments ont besoin d'un transporteur pour pénétrer dans la cellule : la perte d'activité d'un transporteur entraîne une résistance vis à vis de l'activité anti-tumorale.

Augmentation de la sortie

Plusieurs transporteurs membranaires vont expulser le médicament de la cellule : glycoprotéine P, protéines MRP et LRP.

Résistance MDR ou MultiDrug Resistance

Elle explique une part importante des résistances primaires ou acquises : elle concerne les médicaments d'origine naturelle : anthracyclines, vincaalcaloïdes, taxanes, épipodophylotoxines. La résistance est croisée entre ces médicaments.

Le principal transporteur de ces médicaments est la glycoprotéine P, codée par le gène MDR1. Certaines tumeurs présentent des taux naturellement élevés de glycoprotéine P : côlon, pancréas, rein, hépatocarcinomes. D'autres expriment des taux initialement faibles qui augmentent en cours des traitements : estomac, sein, ovaire, poumon, sarcomes, lymphomes.

La résistance MDR est réversible in vitro : un certain nombre de drogues modifient le transport des médicaments anticancéreux notamment le vérapamil, la quinine, le dexvérapamil, et des molécules expérimentales : S-9788, PSC-833, GF-120418, VX-70.

Les applications cliniques de la réversion de MDR restent encore expérimentales .