La plupart du temps, l'utilisation d'un seul médicament anti-cancéreux n'est pas suffisant pour obtenir une guérison ou même une réponse clinique de longue durée. L'apparition rapide de résistances (cf. plus loin) entraîne un échec du traitement.

L'utilisation de plusieurs médicaments repose sur la recherche d'un meilleur index thérapeutique basé :

• sur l'utilisation de molécules ayant des mécanismes d'action différents,

• parfois une réelle synergie entre deux familles thérapeutiques,

• en outre, des toxicités différentes permettant d'augmenter la dose intensité du traitement anti-cancéreux sans augmenter les effets toxiques.

Majoration de l'activité

Si une telle majoration d'activité est démontrable in vitro, assez facilement, chez le malade, c'est par la réalisation d'études randomisées que l'on pourra objectiver une amélioration des résultats par telle association en comparaison avec l'utilisation de médicaments seuls.

Ainsi, dans le cancer de l'ovaire, on a pu démontrer qu'on obtenait un taux de réponse plus important en associant le paclitaxel (Taxol) au cisplatine qu'en utilisant le cisplatine seul.

On va donc se baser sur les résultats expérimentaux cliniques pour proposer de nouvelles associations thérapeutiques :

• on recherche les médicaments actifs individuellement (en général, lors des études dites de Phase II), ces médicaments ayant été testés soit en raison de connaissances expérimentales in vitro ou in vivo chez l'animal porteur de tumeurs expérimentales, soit de façon systématique,

• on associe des médicaments ayant des mécanismes d'action laissant supposer une additivité de leurs effets : ainsi, on associe souvent un médicament inhibiteur des anti-topoisomérases avec un médicament alkylant (association classique VP-16 et cisplatine dans les tumeurs testiculaires) : ainsi, les lésions induites par le médicament alkylant ne peuvent être réparées et on peut espérer avoir vaincu les éventuelles résistances.

• on cherche aussi à éviter les compétitions métaboliques entre deux médicaments associés (ainsi, il y a peu d'utilité à associer deux médicaments alkylants),

• on évite d'administrer deux médicaments ayant des mécanismes de résistance croisés (soit naturellement comme pour le cancer du colon) soit après chimiothérapie.

Notion de synchronisation et de recrutement

L'utilisation de certains produits cytotoxiques (comme par exemple, les poisons du fuseau mitotique) aboutit à bloquer spécifiquement les cellules cancéreuses (mais aussi les cellules saines) à un moment du cycle cellulaire. Elles progressent ensuite dans le cycle cellulaire plus ou moins de façon synchrone.

Il est alors possible de faire agir un second anti-mitotique phase dépendant auquel elles deviennent beaucoup plus sensibles.

En pratique, cependant, cet effet synchronisateur est beaucoup moins important que ce qu'on observe in vitro ou expérimentalement. En particulier, la synchronisation s'exerce aussi pour les cellules saines, avec un risque accru de toxicité médullaire importante.

Non additivité des effets indésirables

L'addition de deux médicaments n'a de sens que si les toxicités ne s'accumulent pas (ou plutôt pas de trop) : il ne faut pas observer d'aggravation trop importante de la toxicité.

• On évite ainsi de prescrire des cytostatiques ayant une toxicité aiguë semblable (médicaments très émétogènes par exemple, ou produisant un effet neurotoxique important),

• on associe des médicaments peu myélotoxiques (5-FU, cisplatine) à des médicaments plus myélosuppresseurs (alkylants, anthracyclines),

• on essaye d'éviter des médicaments ayant une compétition pour l'élimination (ainsi, en général, on évite d'administrer deux produits néphrotoxiques de façon simultanée, ou on va ajouter une hydratation importante),

• on prend en compte les médicaments autres reçus par le patient et dont la toxicité conjointe pourrait être augmentée (ainsi, antibiotiques néphrotoxiques et prescription de cisplatine, modification du métabolisme de certains antimitotiques par des inducteurs enzymatiques comme les neuroleptiques, accumulation du risque de toxicité auditive du cisplatine et des antibiotiques aminosides,

Bénéfice des associations

Le bénéfice des associations sous forme de polychimiothérapie a été démontré pour la plupart des cancers :

On remarquera que certains protocoles, découverts parfois de façon empirique, ne respectent pas toutes les 'règles' proposées ci-dessus.