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Les microtubules sont présents dans l’ensemble des cellules eucaryotes. Ils peuvent être fortement représentés dans certains types cellulaires comme les neurones où ils ont un rôle fondamental dans le transport axonal des vésicules, ou dans des cellules à forte activité sécrétoire.

Les microtubules sont des structures polaires comme l’actine des microfilaments avec une extrémité (+) à croissance rapide dirigée vers la périphérie de la cellule et une extrémité (-) qui est associée au centrosome.
Le centrosome est un complexe protéique situé près du noyau et il est constitué de deux centrioles eux-mêmes constitués de tubuline α, β, γ, δ et ε.

Les microtubules sont des structures dynamiques. Dans une cellule, il y a en permanence et à vitesse variable (quelques secondes ou quelques minutes) plusieurs centaines de microtubules en cours de polymérisation et de dépolymérisation.

Schéma de la structure et du fonctionnement des microtubules du cytosquelette

Les microtubules sont des polymères non-covalents du cytosquelette, présents dans toutes les cellules eucaryotiques. Ils sont impliqués dans la division cellulaire, la mobilité dellulaire, les transports intra-cellulaires, les sécrétions exocrines, le maintien de la forme cellulaire et la polarisation cellulaire.

Ce sont des structures polarisées composées d'hétérodimères tubuline α et tubuline β, qui sont assemblés dans des protofilaments linéaires. Un microtubule est omposé de 13 protofilaments qui sont associés latéralement pour former un cylindre creux de 24 nm. Il existe une polarité des deux extrémités : au pôle 'négatif', existe un nouveau dimère constitué avec une tubuline γ qui fonctionne comme modèle pour l'assemblage, à partir d'une protéine de cape, qui permet l'ajout de nouveaux dimères (à ce niveau, tubuline avec GDP). Au niveau de l'extrémité positive, il existe une petite zone de protection par de la tubuline - GTP. Lorsque cette zone est détruite, les différents dimères se dispersent dans le cytoplasme, aboutissant à une dépolymérisation rapide.

Dans la cellule, existe en permanence un équilibre entre ces deux phénomènes (polymérisation et dépolymérisation).

D'après Conde C. et al Microtubule assembly, organization and dynamics in axons and dendrites.
Nat Rev Neurosci 2009;10:319–32

Les microtubules sont organisés en un réseau supramoléculaire qui irradie du centrosome vers la périphérie (membrane plasmique).

Les protéines associées aux microtubules sont dénommées MAP (microtuble-associated proteins) et on les subdivise en deux groupes :

- les protéines MAP2 et 4 ainsi que Tau qui organisent et stabilisent le réseau de microtubules. Les MAP2 et 4 sont surtout très présentes dans les corps cellulaires neuronaux et les dendrites alors que Tau est localisée dans l’axone.

- les protéines motrices : kinésines et dynéine qui assurent le transport des organites et des vésicules vers différents compartiments de la cellule en se déplaçant sur le microtubule. Les kinésines se déplacent vers l’extémité (+) et les dynéines se déplacent vers l’extrémité (-). Ces protéines motrices utilisent l’énergie dérivée de l’hydrolyse de l’ATP pour se déplacer. Ces protéines motrices sont des ATPases capables de transformer l’énergie de chimique de l’ATP en énergie mécanique.

Schéma expliquant le rôle majeur des microtubules pour le transport des vésicules de secrétion (notamment au niveau des axones et des nerfs périphériques), vésicules d'endocytose, transport des protéines dans les cellules polarisées, et bien sûr au moment de la division cellulaire.

Schéma emprunté au site Facbio.

Les protéines motrices jouent un rôle très important au moment de la division cellulaire. Ce sont elles qui permettent le transport des chromosomes après leur division au niveau du fuseau cellulaire. C'est à partir de ce rôle qu'ont été créées les différentes molécules anti-cancéreuses qui interviennent avec les microtubules.

Il existe aussi une action importante au niveau du cyto-squelette. On a montré (au moins in vitro) qu'à doses moins fortes (ne provoquant pas d'arrêt au niveau du fuseau cellulaire), le paclitaxel, la vincristine et l'éribuline diminueaient le transport intra-cellulaire des protéines de réparation de l'ADN, après agression soit par chimiothérapie (alkylants, par exemple) ou par radiothérapie. Il en résulterait une synergie.

Explication du rôle primordial des microtubules pour la séparation des chromosomes. Ces microtubules joueront également un rôle important pour la séparation des deux cellules, avec séparation des différents organites entre les deux cellules filles.

Schéma emprunté au site Biotop.net

Les différents anti-mitotiques agissant sur les microtubules vont :

    • soit favoriser la dépolymérisation, empêchant une polymérisation correcte (alcaloïdes de la pervenche, et dans une certaine mesure éribuline)
    • soit favoriser la polymérisation, empêchant la dépolymérisation des microtubules, aboutissant à des amas de tubuline dans le cytoplasme (taxanes, épothilones).

En réalité, les actions sont souvent plus complexes. La fixation de la cellule entraîne rapidement une apoptose.

Mécanisme d'action de l'éribuline et des autres agents inhibiteurs des microtubules

L'éribuline déstabilise les microtubules en bloquant la polymérisation de la tubuline et en inhibant la croissance des microtubules. Elle se lie directement à l'extrémité du microtubule ou induit des agrégats de microtubules par compétition avec la tubuline soluble. Les vinca-alcaloïdes stabilisent les microtubules en bloquant la polymérisation et en favorisant la dépolymérisation de la tubuline (suppression de la croissance et du raccourcissement des microtubules. Les taxanes et les épothilones stabilisent les microtubules en inhibant la dépolymérisation et en augmentant la polymérisation.

D'après Jain S and al. Eribulin Mesylate
Clin Cancer Res; 2011 17(21); 6615–22

Bibliographie :

Microtubule-targeting agents augment the toxicity of DNA-damaging agents by disrupting intracellular trafficking of DNA repair proteins.
Poruchynsky MS et al.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Feb 3;112(5):1571-6

Microtubule assembly, organization and dynamics in axons and dendrites.
Conde C. et al.
Nat Rev Neurosci. 2009 May;10(5):319-32.

Eribulin Mesylate
Jain S and al.
Clin Cancer Res; 2011 17(21); 6615–22

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