Eribuline

Activité in vitro

L'éribuline est une cétone macrocyclique synthétique analogue du macrolide halichondrine B, isolée en 1986 à partir déponges marines et notamment l'éponge marine japonaise Halichondria okadai. L'halichondrine B avait été étudiée pour ses propriétés anti-mitotiques, en rapport avec une action sur les tubules. Cependant, il a fallu attendre le développement d'une synthèse totale pour disposer de suffisamment de produit pour pouvoir tester sa valeur clinique éventuelle.

Voir le rôle des tubulines sur la page dédiée à ce sujet.

Formule chimique de l'éribuline mésylate

L'éribuline se lie à la molécule de tubuline β à l'extrémité positive du microtubule, inhibant la polymérisation du microtubule. Ainsi, l'éribuline inhibe la croissance du fuseau cellulaire aboutissant pour le checkoint mitotique au signal de "catastrophe" induisant l'apoptose. Se liant ainsi la tubuline , elle pourrait ainsi échapper à la résistance au paclitaxel qui s'observe souvent en raison de mutations de cette tubuline β.

Elle semble aussi avoir un rôle positif dans le processus de transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) qui contribue à l'invasion tumorale.

Indications - Posologie - Cancer du sein métastatique

D'après le Vidal, la dose recommandée d'éribuline sous forme de solution prête à l'emploi est de 1,23 mg/m2. Cette dose doit être administrée en injection intraveineuse sur 2 à 5 minutes à J1 et J8, avec des cyles durant 21 jours.

Dans l'Union européenne, la dose recommandée fait référence à la substance active sous forme de base (éribuline). Le calcul de la dose individuelle à administrer à une patiente doit être basé sur le dosage de la solution prête à l'emploi qui contient 0,44 mg/mL d'éribuline et sur la recommandation posologique de 1,23 mg/m2. Les recommandations pour la diminution de la dose présentées ci-dessous sont également exprimées en dose d'éribuline à administrer sur la base du dosage de la solution prête à l'emploi. Dans les études pivots, les publications des études et dans certaines autres régions, par exemple les États-Unis et la Suisse, la dose recommandée est basée sur la forme sel (mésilate d'éribuline).

Le traitement antérieur, en situation adjuvante ou métastatique, doit avoir comporté une anthracycline et un taxane.

Les études, ayant permis l'obtention de l'AMM, sont essentiellement au nombre de deux :

Essais Bras de traitement Chimiothérapie
antérieure
Nombre de patientes Survie sans progression
(mois)
Survie globale
(mois)
Cortes et al
(Europe)
Eribuline vs Traitement choisi par le praticien 2 à 5 cycles de chimiothérapie comprenant Anthracycline et Taxane 1 062 ptes 3.7 vs 2.2
P=0.137
13.1 vs 10.6
P=0.041
Kaufman et al
(USA)
Eribulin vs capecitabine 2 cycles de chimiothéraie 1 102 ptes 4.1 vs 4.2
P=0.30
15.9 vs 14.5
P=0.056

Résultats des deux essais Phase III ayant permis la mise sur le marché de l'Eribuline. L'effet positif n'est observé que sur la survie globale, et reste modéré.

Breast Cancer Res Treat. 2014 Dec;148(3):553-61
J Clin Oncol. 2015 Feb 20;33(6):594-601

Les patientes HER2 - semblent bénéficier plus nettement de l'Eribuline que les autres patientes.

D'autres études sont en cours pour utiliser l'Eribuline plus tôt ou en association, bien que la toxicité des associations paraissent assez importantes.

Indications dans les sarcomes des tissus mous

Actuellement l'indication retenue est le liposarcome non opérable, ayant déjà fait l'objet d'un traitement par anthracycline.

Groupes histologiques Liposarcomes Léiomyosarcomes
Groupes thérapeutiques Eribuline Dacarbazine Eribuline Dacarbazine
Nombre de patients 71 pts 72 pts 124 pts 118 pts
Survie globale 15,6 8,4 12.7 13
  P=0.0006 P=0.57
Survie sans rechute 2.9 1.7 2.2 2.6
  P=0.0015 P=0.58

Résultats de l'essai de Phase III montrant l'efficacité (relative) de l'éribuline dans les liposarcomes métastatiques. A noter l'absence d'effets sur la survie sans rechute.

J Clin Oncol 2015 Jun 20;33(18_suppl)

Toxicités - Effets secondaires

Toxicité hématologique

Comme il s'agissait, en général, de patients déjà traités (soit pour leur cancer du sein, soit pour le liposarcomes), la toxicité hématologique était assez importante.
Neutropénie : chez 54% des patients, dont 46% de grade 3/4, et quelques rares cas de choc septiques mortels. D'où la prévention fréquente par utilisation de G-CSF.

Neuropathie périphérique

En général, limitée à un grade II, favorisée par les traitements antérieurs, (les patientes atteintes de cancer du sein avaient déjà reçu un traitement par Paclitaxel), survenant au bout de 12 semaines, en moyenne, peu réversible et nécessitant souvent l'arrêt du traitement.

Hépatotoxicité et toxicités métaboliques.

Modifications des enzymes hépatiques, n'entraînant pas souvent l'arrêt du traitement. (Élévation des aspartate-aminotransférases, des alanine-aminotransférases dans 7% des cas environ, élévation des gammaglutamyltransférases ou de la bilirubine dans 1% des cas.
Une hypokaliémie, hupomagnésémie et un deshydratation peuvent s'observer dans 2% à 3% des cas.

Autres toxicités

L'alopécie est quasi constante. Les rashs cutanés sont peu fréquents.
Des nausées, une constipation ou au contraire une diarrhée sont assez souvent observées.

Coût

Le coût de de la cure est de 320 €.

Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS dans l'indication : « En monothérapie, dans le traitement des patients atteints d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique, dont la maladie a progressé après au moins deux protocoles de chimiothérapie pour le traitement du stade avancé. Le traitement antérieur doit avoir comporté une anthracycline et un taxane, sauf chez les patients ne pouvant pas recevoir ces traitements ».

Bibliographie

Inhibition of centromere dynamics by eribulin (E7389) during mitotic metaphase.
Okouneva T
et al.
Mol Cancer Ther. 2008 Jul;7(7):2003-11.

Eribulin Mesylate
Jain S and al.
Clin Cancer Res; 2011 17(21); 6615–22

Efficacy of eribulin in women with metastatic breast cancer: a pooled analysis of two phase 3 studies.
Twelves C et al
Breast Cancer Res Treat. 2014 Dec;148(3):553-61

Phase III open-label randomized study of eribulin mesylate versus capecitabine in patients with locally advanced or metastatic breast cancer previously treated with an anthracycline and a taxane.
Kaufman P.A., et al
J Clin Oncol. 2015 Feb 20;33(6):594-601.

Randomized, open-label, multicenter, phase III study of eribulin versus dacarbazine in patients (pts) with leiomyosarcoma (LMS) and adipocytic sarcoma (ADI).
Maki RG et al
J Clin Oncol. 2015 Jun 20;33(18_suppl)

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