Activité in vitro

Le cabazitaxel (Jevtana™) est un dérivé semi-synthétique d'un taxane naturel (10-deacetylbaccatin III). Il se lie à la tubuline, la stabilise et inhibe la dépolymérisation de cette structure. Il en résulte un arrêt du cycle cellulaire à la phase G2/M, une inhibition de la division cellulaire et donc une inhibition du développement tumoral.

A la différence des autres taxanes, cet agent n'est pas lié par la glycoprotéine-P de l'efflux cellulaire, associée à la membrane cytoplasmique et qui est un agent de la résistance multidrogue (MDR). De ce fait, au moins sur les tumeurs animales, il est actif pour traiter les tumeurs multi-résistantes.

En outre, du fait de cette liaison faible avec la glycoprotéine-P, cet agent est capable de traverser la barrière hémato-cérébrale (au moins expérimentalement). (cf. article de C. Villanueva et al).

Indications

Actuellement, la seule indication reconnue du Cabazitaxel, au niveau européen, concerne le traitement des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique hormono-résistant, traités antérieurement par une chimiothérapie à base de Docétaxel. Ce produit doit être prescrit en association avec la prednisone ou la prednisolone.

L'obtention de l'AMM a été rendue possible par la publication, en 2010, d'un essai randomisé appelé TROPIC qui comparait un traitement par Mitoxoantrone + Prednisone à du Cabazitaxel + Prednisone. 755 malades ont été inclus. Il existe une prolongation de la survie de 2.8 mois (15.1 mois vs 12.7 mois) par l'utilisation du Cabazitaxel.

Posologie

La posologie habituelle est de 25 mg/m² en perfusion d'une heure, en même temps que 10 mg par jour de prednisone ou de prednisolone par voie orale. Il n'y a pas d'ajustement particulier pour les sujets âgés ou en cas d'insuffisance rénale légère.

Il existe des règles d'ajustement en cas d'apparition d'effets secondaires majeurs (neutropénie prolongée, neutropénie fébrile, diarrhée de grade supérieur à 3, neuropathie sévère), où l'on diminue la dose unitaire à 20 mg/m²

Des précautions sont recommandées avant la perfusion de Cabazitaxel :

• prescription d'un antihistaminique (5 mg de dexchlorphéniramine ou Polaramine™),
• prescription d'un corticostéroïde (dexaméthasone 8mg)
• prescription d'un antagoniste H2 (ranitidine 150 mg)
• prescription d'un anti-émétique.

Le laboratoire Sanofi recommande également la prescription de facteurs de croissance G-CSF chez les patients ayant des facteurs de risques cliniques importants (âge supérieur à 65 ans, mauvais état général, épisodes de neutropénie fébrile, irradiations antérieures étendues). Ceci concerne la grande majorité des malades et augmente singulièrement le coût de la prescription.

Effets secondaires

Les effets indésirables ressemblent à ceux des autres taxanes :

• leucopénie très fréquente (82% de grade III) avec 8% de neutropénie fébrile, et peut-être quelques morts en rapport avec cette neutropénie,
• diarrhée (47%) dont 6% de grade III,
• fatigue (37% des malades),
• neuropathie périphérique (14% des malades), mais très rarement sévère (1%)
• risque d'insuffisance rénale (6%),
• les risques allergiques sont peu fréquents et bien jugulés par les précautions de prescription décrites plus haut.

Bénéfice - Risque

L'obtention de l'AMM européenne est basée sur l'étude citée plus haut. Il existe un bénéfice statistiquement significatif. Cependant, la commission NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) au Royaume-Uni refuse pour l'instant de recommander la prise en charge financière de ce médicament en raison de son coût (près de 8.000 $ la dose), des effets secondaires. L'absence de données sur la qualité de vie offerte aux patients, dans cette situation palliative, justifie, en partie, également les réserves de la commission britannique.

Ce sont les mêmes arguments qui sont repris par la revue Prescrire, préconisant plutôt la mise en route de soins palliatifs adaptés.

Le débat reste ouvert.