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L'histoire des traitements adjuvants du cancer du sein a débuté avec le traitement des formes présentant des adénopathies axillaires (N+).

Il n'est pas possible de retracer l'histoire de cette chimiothérapie adjuvante en une page, mais sera illustrée la volonté persévérante de toujours améliorer les résultats.

Le CMF

C'est à Gianni Bonadonna et à ses collaborateurs milanais que l'on doit la première étude positive, montrant un avantage décisif de l'utilisation en adjuvant du CMF (Cyclophosphamide 100 mg/m2 per os de J1 à J14, Méthotrexate 40 mg/m2 et 5-Fluoro-Uracile 600 mg/m2 en IV le J1 et le J8). Leurs premiers résultats publiés dans le N. Engl J of Med en 1976 ont été confirmés 20 ans plus tard avec un suivi impressionnant.

N Engl J Med 1995, 332 : 901-6

En 1995, les mêmes auteurs, ayant rencontré des difficultés à administrer une chimiothérapie adjuvante pendant 12 mois, montrent que le traitement par 6 mois est aussi efficace que pendant 12 mois, et que le maximum de l'effet cyto-réducteur est probablement obtenu dès le 6ème mois.(JCO 1983, 1 : 2-10).

L'étude du Melphalan

Des essais, en théorie plus simples de pratique, ont été initiés aux Etats-Unis impliquant le melphalan (moutarde à la phényl-alanine : Lancet 1983). Ils ont montré des résultats intéressants, mais les malades prenaient leurs médicaments pendant de longues périodes jusqu'à 2 ans. Les comparaisons entre les différentes durées de traitement ne montraient pas de réel avantage à poursuivre au-delà d'un an les traitements (travaux de Fischer et coll - Cancer 1981, 48 : 1273). Des études ont été mises en œuvre pour comparer le melphalan à un polychimiothérapie type CMF. Une étude ayant plus de 20 ans de recul a été publiée en 1983 : elle montre un très net avantage de la polychimiothérapie (49% de survie à 20 ans pour les patientes préménopausées dans le bras CMF par rapport à 33% dans le bras Melphalan). Si on ne considère que les patientes de très mauvais pronostic (N > 4 ganglions), la différence à 20 ans se maintient avec 31% dans le bras CMF contre 15% dans le bras Melphalan.

Des résultats analogues ont été montré avec l'utilisation du cyclophosphamide seul (il y a maintenant 30 ans !), mais ceci ne concerne plus les thérapeutiques actuelles (Bent Ejlertsen Cancer 2010, 116, 2081-2089)

Les patientes qui en profitent

De nombreux essais ayant été réalisés, un groupe anglais, le 'Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group' a mis en place des méta-analyses de ces essais thérapeutiques, permettant de définir les populations de malades pour lesquelles le traitement par polychimiothérapie était particulièrement utile.

Très clairement, les patientes porteuses de ganglions pathologiques nécessitent une chimiothérapie adjuvante. De même, celles qui ont des facteurs de mauvais pronostic (grading histologique, absence de récepteurs aux hormones, présence du récepteur au facteur de croissance HER2)

Méta-analyses de multiples études randomisées comparant différents types de chimiothérapie dans différentes situations. Les patientes classées N- avaient des facteurs de mauvais pronostic, comme par exemple l'absence de récepteurs œstrogéniques. On s'aperçoit que l'effet de la chimiothérapie est d'autant plus important que l'âge de la patiente est inférieur à 50 ans et que la maladie est grave (N+). L'effet, s'il est retrouvé par la méta-analyse, est faible concernant les malades ménopausées de bon pronostic.
Lancet 1998; 352: 930–42

Le rôle des anthracyclines

L'adjonction d'adriamycine résulte en de nouveaux essais très positifs. Curieusement, il est assez difficile de démontrer une supériorité très nette vis-à-vis du protocole CMF. Quelques essais montrent une amélioration de la survie, notamme l'étude de Levine dont les résultats sont schématisés ainsi :

Les résultats mis à jour en 2005 montrent une augmentation de la survie sans récidive (52% dans le bras FEC par rapport à 45% dans le bras CMF) et de la survie globale (62% vs 58%). La différence est plus nette pour les femmes ayant plus de 3 ganglions (51% vs 45%) et/ ou à récepteurs œstrogéniques négatifs (60% vs 52%).

J Clin Oncol 2005, 23 : 5166-5170

Mais, compte tenu de résultats peu significatifs, il faut la même méta-analyse (Lancet 1998; 352: 930–42) pour montrer une différence en termes de survie.

Les auteurs américains en viennent à considérer que la chimiothérapie standard est constituée de 4 cycles d'adriblastine et de cyclophosphamide, ce qui a l'avantage de faire un traitement assez court pour les patientes. Leur étude AC (anthracycline, cyclophosphamide) vs CMF montre une équipotence entre les deux bras.

Dose - Dose intensité

Plusieurs études se sont penchées sur le rôle de la dose et de la dose intensité.

L'essai américain de Wood montre clairement qu'une dose minimale est nécessaire pour obtenir un véritable effet positif (l'utilisation de doses réduites aboutit à une détérioration des résultats). Que la dose totale soit distribuée en un temps plus raccourci (dose intensité) ou plus long ne semble pas modifier les résultats (survie à 3 ans passant de 92% à 84% pour des malades porteuses de plusieurs adénopathies axillaires traitées à doses faibles). Le fait d'augmenter la dose (mais uniquement pendant un temps court) ne semble pas améliorer les résultats.

A l'inverse, l'essai du groupe français du traitement adjuvant, publié en 2001, (J Clin Oncol 2001, 19 : 602-611) montre clairement une amélioration de la survie à 5 ans passe de 65% pour les femmes (N+) traitées par FEC 50 (Epirubicine à 50 mg) à 77% pour les femmes traitées par FEC 100 (100 mg d'Epirubicine). Cette différence ne concerne, en fait, que les femmes porteuses de plus de 3 ganglions pathologiques (les femmes n'ayant qu'un ou deux ganglions pathologiques ne bénéficient pas d'un surdosage d'Epirubicine, dans cet essai). La toxicité est évidemment plus sévère dans le bras avec renforcement thérapeutique, notamment la leucopénie, les infections et la stomatite. Le FEC 100 devient ainsi un standard en France.

Chez les femmes ayant un très mauvais pronostic (Récepteur négatif, beaucoup de ganglions, aspect inflammatoire), de nombreux traitements adjuvants ou néo-adjuvants ont été tentés utilisant de très fortes doses de chimiothérapie avec utilisation d'autogreffe de moelle osseuse ou de cellules souches. Les cancérologues français ont ainsi initiés les protocoles PEGASE (en situation adjuvante, pour les cancers inflammatoires et pour les cancers métastatiques). L'essai PEGASE 01 montre un effet positif sur la survie sans progression, mais aucun effet sur la survie globale. Certains essais se poursuivent.

L'introduction des taxanes

L'importance des résultats obtenus avec les taxanes dans les formes métastatiques des cancers du sein (et notamment pour les français, avec le Docétaxel) a poussé à les essayer en adjuvant.

Roché et coll ont ainsi étudié une succession de 3 cures de FEC 100 + 3 cures de Docétaxel (100 mg/m2) versus 6 cures de FEC 100. Il s'agit toujours de malades ayant un risque important de rechutes (bien que les critères de sélection aient tendance à prendre de plus en plus de malades afin d'offrir le maximum de chances à toutes les malades). La toxicité hématologique est plus forte dans le bras FEC 100, notamment à partir de la 4ème cure. Les premiers résultats publiés (J Clin Oncol 2006, 24 :5664-5671) ne concernent qu'un suivi à 5 ans (cf. les résultats de Bonadonna !) : ils permettent de constater une amélioration de la survie sans récidive qui passe de 73% à 78%. La survie globale est elle-aussi augmentée : 86.7% à 90.7%. Cependant, la durée moyenne de survie globale semble très proche d'un bras à l'autres (76.7 mois sans Docétaxel et 78.5 mois avec Docétaxel). Il faut donc attendre des résultats plus matures.

Une méta-analyse (utilisant 13 essais thérapeutiques, soit près de 23.000 patientes incluses !) a été publiée en 2008 par De Laurentiis et coll. Elle montre que l'adjonction d'un taxane améliore la survie sans récidive (d'environ 5%) et la survie globale (d'environ 3%). Ceci se manifeste quels que soient le statut hormonal (présence d'un récepteur ou non, ménopause ou non), le nombre de ganglions métastasés. Les taxanes donnés en même temps que les anthracyclines ne semblent pas améliorer la survie, alors qu'ils le font lorsqu'ils sont administrés séquentiellement, après les anthracyclines.

La méta-analyse porte sur 23.000 patientes incluses dans 13 grands essais thérapeutiques. Elle poole les résultats quel que soit le taxane utilisé (Paclitaxel ou Docétaxel). Ce schéma montre une diminution de la mortalité introduite par l'adjonction d'un taxane (en général, de façon séquentielle, après une première sérier de 3 à 4 cycles de traitement comportant une anthracycline). La réduction de mortalité est de 15%.
De Laurentiis, J Clin Oncol 2008, 26 : 44-53

Autres associations

L'histoire de la chimiothérapie adjuvante se poursuit. Elle associe notamment l'hormonothérapie (cf. le chapitre sur l'hormonothérapie adjuvante), les nouvelles molécules : trastuzumab, mais également anti-angiogéniques et d'ici peu, les inhibiteurs des PARP. A suivre...

 
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