Origine biologique

Comme la cytosine arabinoside, les ecteinascidines sont des substances dérivées d'organismes marins, dans le cas présence un tunicier (sorte de tétard marin entouré d'une tunique, d'où son nom), retrouvé dans les racines de mangroves. La trabectédine est un alcaloïde tétra-hydro-iso-quniline de cette famille.

La trabectédine (ou Yondelis™) a obtenu son AMM européenne récemment pour les sarcomes des tissus mous.

Formule de la trabectédine

Mode d'action

La trabectédine provoque des adduits assez spécifiques au niveau du sillon mineur de la double hélice d'ADN, entraînant une modification générale de la molécule qui s'incline vers le sillon majeur. Ce sont les guanines en position exocyclique N2 qui sont alkylées.

Ces adduits entraînent une altération de la fixation des facteurs de transcription d'un certain nombre de gènes indispensables à la division cellulaire, comme les gènes du cycle cellulaire (E2F, SRF). De même, les gènes utilisés dans la réparation de l'ADN (voie de réparation des mésappariements, excision des nucléotides) sont aussi intéressés par les adduits de la trabectédine : ceci permet d'espérer une action même chez les cellules résistantes au platine.

Lorsqu'on synchronise expérimentalement les cellules, on observe une cytotoxicité exagérée quand les cellules sont en phase G1 (ce qui est assez rare pour un médicament anticancéreux plutôt actif au cours de la phase S).

Expérimentalement, il existe une synergie entre trabectédine, doxorubicine et paclitaxel. Il semble exister également une sensibilité accrue des tumeurs ovariennes à la trabectédine, en présence d'inhibiteurs des PARP (cf. chapitre particulier)

Principales indications

Les indications sont limitées :

aux sarcomes des tissus mous évolués, après échec des traitements à base d'anthracyclines et d'ifosfamide

notamment en cas de liposarcomes et de léiomyosarcomes.

Sous l'implusion de l'EMEA (Agence européenne du Médicament), une nouvelle indication é été retenue, dans les cancers de l'ovaire, récidivants, mais encore sensibles aux sels de platine, en association avec de la doxorubicine liposomale.

Posologie

Chez les adultes, la dose habituelle est de 1.5 mg/m2 de surface corporelle, en perfusion intraveineuse sur 24 heures, toutes ldes trois semaines.

On fait précéder la perfusion de Dexaméthasone en prévention des vomissements, mais également à visée hépatoprotectrice.

Métabolisme

La trabectédine est métabolisée par l'isoenzyme CYP3A4 du Cytochrome P-450. Les inhibiteurs de cette isoenzyme (kétoconazole, ritonavir, apepritant) peuvent augmenter sa concentration sanguine. A l'inverse, des inducteurs (rifampicine, phénobarbital, millepertuis) diminuent l'exposition à ce médicament.

L'élimination se fait grâce à la protéine P-gp et l'administration d'inhibiteurs (ciclosporine et vérapamil) peuvent modifier son élimination.

Principales toxicités

Ne sont citées que les toxicités non générales (les toxicités générales sont décrites dans le chapitre toxicité de la chimiothérapie). La toxicité hématologique est assez marquée. Les nausées et vomissements sont modérés. L'extravasation peut entraîner une nécrose, mais il n'y a pas d'antidote spécifique au siège de la fuite veineuse.

RISQUE HEPATIQUE

Ce risque est assez important, se manifestant par une augmentation des enzymes de cytolyse, de la gamma-gt et de la bilirubine. Cette possibilité doit faire proscrire la consommation d'alcool en même temps que cette chimiothérapie.

RISQUE DE RHABDOMYOLYSE

Des cas peu fréquents ont été décrits avec simultanément aggravation de la myélotoxicité et de la toxicité hépatique. Le taux des CPK doit être surveillé avant toute administration.

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