Mode d'action

Le pemetrexed (Alimta™) est un nouvel analogue de l'acide folique doté d'une puissante activité inhibitrice à l'égard de la thymidilate-synthétase, mais aussi d'autres enzymes du métabolisme des synthèses des bases pyrimidiques et puriques.

Une des premières cibles est (comme pour le méthotrexate) la thymidylate synthétase qui catalyse la transformation du dUMP au dTMP, réduisant ainsi la quantité de thymidine nécessaire à la synthèse de l'ADN.

Deux autres enzymes, importants pour la synthèse des bases puriques, sont aussi atteints par la pemetrexed : l'amino-imidazole carboxamide ribonucléotide formyl-transférase (GAFRT) et la glycinamide ribonucléotide formyl-transférase. La compétition au niveau de ces deux enzymes explique l'activité du pemetrexed sur des lignées cellulaires résistantes au raltitrexe ou au 5-FU (cf. le schéma sous-jacent).

Indications

La dose habituelle est de 500 mg/m2 , à répéter toutes les 3 semaines, sous le contrôle habituel de la NFplaquettes.

La principale indication, à l'heure actuelle, est constituée par le mésothéliome pour lequel le pemetrexed a montré qu'il augmentait la survie des malades traités (en association avec le cisplatine) d'environ 4 mois.

Une autre indication est le cancer bronchique non à petites cellules dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde

  • En association avec le cisplatine, en première ligne, pour le cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique,
  • En monothérapie dans le traitement de maintenance du cancer bronchique non à petites cellules, localement avancé ou métastatique, immédiatement à la suite d'une chimiothérapie à base de sel de platine. Le traitement en première ligne doit avoir comporté, outre le cisplatine, soit de la gemcitabine, soit du paclitaxel, soit du docétaxel.
  • En monothérapie dans le traitement de seconde ligne des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules, localement avancé ou métastatique.

Cependant, d'autres études Phase II et Phase III sont en cours.

D'autres études sont aussi en cours où la dose de pemetrexed est augmentée sous couvert d'une association avec l'acide folique (un peu comme pour le méthotrexate).

Principales toxicités

Ne sont citées que les toxicités non générales (les toxicités générales sont décrites dans le chapitre toxicité de la chimiothérapie).

DEFICIT EN FOLATE ET EN VITAMINE B-12

Des cas de toxicités très aiguës ont été décrits, soit une myélosuppression importante, soit une toxicité digestive majeure.

Ces troubles sont en rapport avec un déficit pré-existant en folate ou en vitamine B-12 qu'il convient de détecter avant le traitement (mesure de l'homocystéine sanguine qui est augmentée au-dessus du taux de 10µM en cas de déficit important).

Pour éviter tout risque inutile, on administre aux patients pendant les 5 premiers jours de traitement une dose de 350 à 1.000 µg d'acide folique par voie buccale et une dose de 1.200 µg de vit B12 par voie IM, que l'on répète régulièrement.

Compteur français