L'ifosfamide (Holoxan™) interagit directement avec l'ADN pour former des liaisons covalentes par l'intermédiaire de ses radicaux alcoyles. Ceci aboutit à la formation de ponts alcoyles intrabrins ou interbrins, et secondairement à une inhibition de la transcription et de la réplication de l'ADN aboutissant à la mort cellulaire, par apoptose.

L'action de l'ifosfamide est cycle-dépendante, elle n'agit pas sur les cellules en G0.

L'ifosfamide nécessite une métabolisation hépatique pour agir, d'une façon assez proche à celle du cyclophosphamide.

Sous forme non transformée, l'ifosfamide ne se lie pas beaucoup aux protéines plasmatiques et est éliminé rapidement par les urines. L'ifosfamide peut être toxique par lui-même sur la vessie. Ses métabolites comprennent de l'acroléine (toxicité vésicale).

L'ifosfamide traverse facilement la barrière hémato-encéphalique, ce qui n'est pas le cas de ses métabolites.

Principales indications

Les indications de l'ifosfamide sont assez nombreuses :

dans les sarcomes des tissus mous, et les sarcomes ostéogéniques

dans les lymphomes non hodgkiniens

dans les cancers de l'ovaire en rechute,

en association avec une anthracycline

dans les cancers du testicule, graves,

protocole VIP (VP-16, Ifosfamide, Platine)

dans les cancers du poumon non à petites cellules,

dans les cancers du poumon à petites cellules.

Posologie

L'ifosfamide est administré par voie veineuse à la dose de 1 - 1.2 g/m 2 par jour pendant 5 jours consécutifs.

Le traitement anti-mitotique est aussitôt accompagné par l'Uromitexan à la dose de 2 à 4 g/m 2, chacun des 5 jours en dépassant la fin de la perfusion d'ifosfamide.

La cure est répétée toutes les 3 semaines ou après récupération hématologique complète.

 

Principales toxicités

Ne sont citées que les toxicités non générales (les toxicités générales sont décrites dans le chapitre toxicité de la chimiothérapie).

TOXICITE VESICALE

Elle est en rapport avec la production d'acroléine lors de la transformation par le foie de la molécule pro-drogue en deux molécules, dont une active et l'autre toxique (cf. plus haut). La molécule initiale peut être toxique pour la vessie. Cette toxicité vésicale peut se manifester par des hématuries et des brûlures mictionnelles plus ou moins importantes. Très fréquente, on la prévient systématiquement par l'administration d'Uromitexan (cf. plus bas).

TOXICITE NEUROLOGIQUE

Il s'agit d'un trouble rare, mais assez grave, aboutissant à une somnolence, une désorientation, des troubles de l'équilibre, voire un coma. En général, cette toxicité neurologique est réversible à l'arrêt ou à la diminution des doses du traitement.

TOXICITE RENALE

Chez l'enfant, après administration prolongée, on peut observer une néphropathie tubulaire, pouvant au maximum aboutir à un syndrome de Fanconi.

Précautions d'emploi

Du fait de la toxicité vésicale importante de ce produit, on administre le plus souvent avant l'administration de l'ifosfamide, une médicament protecteur de la vessie (chélateur) : l'Uromitexan (Mesna™) qui évite une telle toxicité. L'Uromitexan se lie au 4-hydroxy-ifosfamide pour former le 4-sulfo-ethyl-thio-ifosfamide qui n'est pas toxique pour la muqueuse vésicale. Il se lie aussi par un double lien à l'acroléine et aux autres métabolites urotoxiques.

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