Le cyclophosphamide (Endoxan™) est un agent alkylant bifonctionnel de la famille des moutardes azotées (oxazaphosphorine).

Il s'agit d'une prodrogue qui n'agit qu'après transformation dans l'organisme, notamment au niveau des microsomes hépatiques.

Le cyclophosphamide interagit directement avec l'ADN et formet des liaisons covalentes avec les substrats nucléophiles par l'intermédiaire de ses radicaux alcoyles. Ceci entraîne la formation de ponts alcoyles intrabrins ou interbrins, et ainsi une inhibition de la transcription et de la réplication de l'ADN, lors de la division cellulaire, aboutissant à la mort cellulaire par apoptose.

Son action antimitotique est cycle-dépendante, il n'a aucune action sur les cellules en Go.

Formule du cyclophosphamide

Le cyclophosphamide est transformé en un produit actif le 4-hydroxy-cyclophosphamide par l'action des microsomes hépatiques et se trouve en équilibre dynamique avec un autre dérivé aldophosphamide. Celui-ci est dégradé en moutarde phosphorée et acroléine, dont l'élimination rénale est responsable en grande partie de la toxicité vésicale observée avec de fortes doses de cyclophosphamide.

Métabolisme du cyclophosphamide

Principales indications

Les indications du cyclophoshamide sont nombreuses :

en traitement adjuvant et en situation métastatique des adénocarcinomes mammaires,

le cyclophosphamide constitue le 'C' des protocoles FEC ou FAC ou CA du cancer du sein (F : 5-Fluoro-Uracile, E : épirubicine, A : adriamycine).

en traitement complémentaire des cancers ovariens

le protocole classique utilisait une association cyclophosphamide - sel de platine. Les études randomisées ont montré que dans les cancers stades IC à III, le paclitaxel était plus efficace que le cyclophosphamide (mais toujours associé à un sel de platine),

dans le traitement des sarcomes, des neuroblastomes,

dans le traitement des lymphomes malins (hodgkiniens et non hodgkiniens),

dans le traitement des myélomes,

dans certaines leucémies aiguës lymphoïdes,

en préparation des allogreffes ou des autogreffes médullaires

notamment pour le recueil des cellules souches

Principales toxicités

Ne sont citées que les toxicités non générales (les toxicités générales sont décrites dans le chapitre toxicité de la chimiothérapie).

NEUTROPENIE

Il s'agit d'une neutropénie courte pouvant entraîner un rebond important au niveau sanguin, avec l'apparition de cellules souches dans la circulation. Pour cette raison, on peut utiliser un 'conditionnement' par le cyclophosphamide avant le recueil des cellules souches par cytaphérèse.

TOXICITE VESICALE

Elle est en rapport avec la production d'acroléine lors de la transformation par le foie de la molécule pro-drogue en deux molécules, dont une active et l'autre toxique (cf. plus haut). Cette toxicité vésicale peut se manifester par des hématuries et des brûlures mictionnelles plus ou moins importantes.

TOXICITE PULMONAIRE

Il s'agit avant tout d'une fibrose pulmonaire intersticielle, se manifestant par des troubles de l'hématose et une cyanose progressive. Cette toxicité est assez rare.

TOXICITE CARDIAQUE

Elle se manifeste essentiellement après de fortes doses. Cependant, on peut la voir plus rapidement (myocardiopathie) après irradiation cardiaque (par exemple, au cours d'un lymphome - irradiation en mantelet, ou de l'irradiation des chaînes mammaires internes d'un cancer du sein.

CANCERS SECONDAIRES

L'apparition de seconds cancers (et notamment de leucémies aiguës secondaires, souvent réfractaires à toute chimiothérapie) constitue un risque important en cas de succès thérapeutique avec la première ligne de chimiothérapie. Le délai moyen d'apparition est d'environ 4-5 ans.

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