Le méthotrexate est le prototype de l'anti-métabolite. Le schéma biochimique sous-jacent explique facilement le rôle du méthotrexate, qui est un inhibiteur compétitif de l'acide folique au niveau de l'enzyme dihydrofolate-réductase.

Polyglutamylation

Le méthotrexate, une fois pénétré dans la cellule, subit des glutamylations successives par ajout de radicaux glutamates au niveau du glutamate déjà existant, entraînant une augmentation des charges négatives de la molécule, et augmentant la concentration intra-cellulaire par diminution de l'efflux.

Cette polyglutamylation est en rapport avec un enzyme appelé folyl polyglutamate synthétase, qui peut ajouter jusqu'à 4 à 8 radicaux glutamates.

Le méthotrexate polyglutamylé se lie de la même façon à la di-hydro-folate réducate que le méthotréxate originel, mais la liaison du produit glutamylé serait plus stable que celle du méthotrexate, renforçant encore son action.

Principales indications

Doses habituelles

      • Chorio-carcinomes
      • Adénocarcinomes mammaire et ovarien : traitement adjuvant ou initial,
      • Epithélioma de la tête et du cou,
      • Carcinome bronchique à petites cellules,
      • Carcinomes vésicaux,
      • Leucémies aiguës lymphoblastiques : traitement d'entretien


A hautes doses essentiellement

      • Leucémies aiguës lymphoblastiques de l'enfant
          • traitement de consolidation,
          • prophylaxie de l'atteinte su Système Nerveux Central
      • Lymphomes malins non-hodgkiniens,
      • Ostéosarcome.

Principales toxicités

Ne sont citées que les toxicités non générales (les toxicités générales sont décrites dans le chapitre toxicité de la chimiothérapie).

TROUBLE DE L'HEMATOPOIESE

Toxicité hématopoïétique : cette toxicité est un effet secondaire majeur des fortes doses.
Il s'agit d'abord d'une toxicité plaquettaire (thrombopénie), suivie d'une leuconeutropénie à progression rapide.
D'où la nécessité de pratiquer des numérations dans ces fortes doses.

TOXICITE RENALE

Il s'agit d'une nécrose tubulaire avec précipitation du méthotrexate sous forme de cristaux à forte doses.
Il convient d'alcaliniser systématiquement les urines.
Se manifestant au début par une augmentation de la créatinine, elle peut évoluer vers une insuffisance rénale irréversible.

ULCERATIONS DE LA BOUCHE

Ulcérations superficielles de la bouche, souvent très douloureuses, à traiter par des soins locaux ou généraux
Ulcérations superficielles de la peau, pouvant aboutir à une érythrodermie généralisée, puis à des ulcérations cutanées
Ulcérations muqueuses touchant tout le tractus digestif

TOXICITE PULMONAIRE

Pneumopathies immunoallergiques, nécessitant une corticothérapie intense. Le traitement par le methotrexate ne pourra pas être réintroduit. Il faut donc les différencier des pneumopathies infectieuses banales.

TOXICITE NEUROLOGIQUE

Elle se voit en cas d'utilisation par voie intra- rachidienne, ou d'utilisation à hautes doses : coma, confusions, ataxie, paraplégie ou dyskinésies, le plus souvent réversibles sans séquelles, (sauf en cas d'irradiation simultanée sur le système nerveux central).

Posologies habituelles

On peut distinguer au moins deux cas :

choriocarcinomes et autres épithéliomas

Le dosage habituel est de l'ordre d'une trentaine à une cinquantaine de mg par m2

ostéosarcome, leucémies de l'enfant

La dose est habituellement de l'ordre de 8 à 12 g/m2 et nécessite une réhydratation intense, un dosage régulier du méthorexate sanguin et un ajustement de la perfusion de l'acide folinique selon le résultat observé.
Il s'agit d'un traitement très spécifique, devenant périlleux dans des mains inexpertes.

Traitement du surdosage

On a vu que le méthotrexate était un inhibiteur spécifique de la dihydrofolate réductase. L'antidote est l'acide folinique, qui doit être administré sous couvert d'une surveillance précise du taux de méthotrexate circulant, en adaptant également selon la fonction rénale et la fonction hépatique et en réalisant une hyperhydratation alcaline des urines.

Il convient d'adresser le patient dans une unité de soins cancérologiques spécialisée.