Courbes de survie

La radiosensibilité des cellules saines ou d'origine tumorale est déterminée par la réalisation de courbes de survie après irradiation, le plus souvent par la méthode de clonage in vitro.

La courbe obtenue permet de définir une équation mathématique (modèle) donnant la proportion de cellules survivantes après irradiation. Le modèle mathématique qui ajuste au mieux les courbes de survie de cellules de mammifères est le plus souvent le modèle linéaire quadratique, modèle balistique, d’équation :

où S est la survie à la dose considérée D et a et ß deux coefficients. semilogarithmique, la courbe obtenue est biphasique ; elle comporte épaulement et une partie distale linéaire.

Grâce à la modélisation des courbes de survie, il a ainsi été possible hypothèses concernant la mort cellulaire après exposition aux radiations modèle linéaire quadratique, la mort cellulaire peut être due :

• à des lésions létales d'emblée, non réparables (composante a de la courbe de survie);
  
• à l'accumulation de lésions sublétales (composante ß de la courbe de survie) ; expérimentalement, la survie est en effet augmentée quand une dose d’irradiation est divisée en deux fractions séparées par un intervalle de temps de l’ordre de 6 heures, suffisant pour permettre la réparation ;
  
• à la non réparation de lésions potentiellement létales ; il s’agit de lésions réparables, qui sont effectivement réparées si la cellule, après irradiation, est maintenue dans des conditions de culture qui retardent la progression dans le cycle cellulaire : maintien à l’état de confluence, déplétion en facteurs de croissance, incubation avec des inhibiteurs de la synthèse d’ADN. La réparation des lésions potentiellement létales peut être stimulée par le ßFGF dans certaines lignées cellulaires.

Différents paramètres calculés à partir de cette équation vont caractériser la radiosensibilité ; le plus fréquemment utilisé est la SF2 : fraction survivante à 2 Gy. Plus la SF2 est grande, moins la lignée cellulaire étudiée est radiosensible.

Variations dans la radio-sensibilité

La radiosensibilité est différente d'une lignée à l'autre ; les cellules souches hématopoiétiques et les cellules souches de la lignée germinale sont les plus radiosensibles. En général, moins une cellule est différenciée, plus elle est radiosensible.

Pour une même lignée, la radiosensibilité varie selon :

Caractéristiques cellulaires

• la position des cellules dans le cycle cellulaire, les phases G2 et M étant les plus radiosensibles,
  
• le degré d'oxygénation,
  
• le pH,
  
• le contenu en ADN,
  
• la teneur en glutathion et thiols,
  
• l'efficacité des systèmes de réparation des lésions radio-induites.

Les paramètres liés à la technique d’irradiation

• nature du rayonnement : rôle du transfert linéique d’énergie. Cette grandeur physique caractérise la densité d’ionisations par unité de longueur de trajectoire. Plus le transfert linéique d’énergie est élevé, plus la létalité sera grande car la cellule aura plus de difficulté à réparer correctement les lésions induites.
  
• fractionnement, étalement débit de dose : quand les cellules sont irradiées à faible débit de dose, elles peuvent réparer les lésions sublétales en cours d’irradiation, éliminant ainsi la composante β pour aboutir à une courbe de survie qui est linéaire, ne comportant qu’une seule pente α .

La détermination in vitro de la SF2 ou de D0 (inverse de la pente distale de la courbe de survie) ne permet pas de prédire de façon fiable la radiosensibilité in vivo, c’est-à-dire la radiocurabilité ; en effet, la D0 de lignées tumorales est du même ordre que la D0 de fibroblastes normaux et la radiosensibilité des cellules tumorales prélevées à partir d’une tumeur non radiocurable est proche de celle des cellules saines ou des tumeurs radiosensibles..

Différentes hypothèses ont été émises concernant cette discordance entre radiosensibilité définie in vitro et radiocurabilité :

• modification des propriétés des cellules par l’étape de culture in vitro (carence en facteurs de croissance, support de culture particulier, ...) ;
  
• sélection par les radiations ionisantes in vivo, de cellules radiorésistantes ;
  
• induction par les radiations ionisantes , in vivo, de mutations à l’origine d’une radiorésistance, au sein d’une population cellulaire initialement radiosensible ;
  
• rôle du stroma, véritable tissu de soutien de la tumeur, dont les éléments figurés (cellules endothéliales, lymphocytes, macrophages, ...) ont la propriété de sécréter des cytokines à effet radiomodulateur, telles que le TNFα ou le βFGF.