BareCote
Lien RSS

Contact

Ce site respecte les principes de la charte HONcode
en collaboration avec la HAS
(loi 2004-810 du 13/8/2004)

Dernière modification effectuée
le 20 December 2011

Le caractère génique des cancers du colon

Le cancer du colon a été un des premiers cancers pour lesquels la carcinogenèse multi-étapes a été soupçonnée. Dès 1990, E.R. Fearon et B. Vogelstein décrivaient les différentes atteintes génétiques (qu'ils ne caractérisaient pas plus) conduisant au développement du cancer colo-rectal (cf. page sur le dépistage du cancer colique).

Peu de temps après, Manuel Peru-cho et coll mirent en évidence l'existence de bandes d'ADN augmentées en nombre et montraient des répétitions d'ADN, principalement des séquences poly-adénine dans des séquences ALU.

La définition des MSI

Les microsatellites caractérisent des séquences d'ADN répétées non codantes, qui se retrouvent disséminées dans l'ADN de tout sujet, qui ont une transmission mendélienne co-dominante, avec un grand polymorphisme. On ne connaît pas leur rôle ni leur origine.

Ces séquences sont utilisées pour étudier la filiation, le clonage ainsi que dans la police scientifique (identification des sujets).

L'instabilité micro-satellitaire caractérise le fait que ces séquences ont des longueurs différentes dans l'ADN tumoral par rapport à l'ADN normal.

La technique de mise en évidence consiste en la comparaison des deux types d'ADN (normal et tumoral) par PCR (apparition de bandes de répétition inhabituelles,augmentation de la taille de ces segments répétitifs ou au contraire délétion d'autres répétitions).

Ces anomalies sont dues à un défaut de réparation des mésappariement de l'ADN (mismatch repair ou MMR) et de gènes concernés par cette réparation, notamment les gènes MLH1 et MSH2. Il en résulte une accumulation de mutations pouvant conduire à une transformation maligne (cf. articles de A. Blanes ou de S.Olschwang - en français)

On peut également mettre en évidence des séquences répétées par hybridation fluorescente in situ.

Rôle dans la survenue du cancer du colon

Dans le cancer colique héréditaire non lié à la polypose (syndrome HNPCC ou syndrome de Lynch), l'atteinte des gènes MMR est germinale par mutation constitutionnelle des gènes MLH1, MSH2 ou plus rarement MSH6 ou PMS2. Ces gènes contrôlent les erreurs de mesappariements. Elle explique entre 2 à 7% des cancers colorectaux. On retrouvera, dans le chapitre prévention, une page sur le syndrome de Lynch.

Dans environ 12 à 15% des cas de cancer sporadique du colon, on observe une méthylation du promoteur du gène MLH1 : la méthylation entraîne l'arrêt de fonction du promoteur, et donc une absence de secrétion de la protéine MLH1 nécessaire pour le contrôle des erreurs de mesappariements. Ces cancers sont le plus souvent situés au niveau du colon droit, peu différenciées, avec de nombreux nodules lymphoïdes. (R. Hamelin et coll)

Rôle de la méthylation sur la transcription.
La cytosine des îlots GpC peut être méthylée sous le contrôle de méthyl-transférases et méthylases.

Ces îlots permettent la protection ou au contraire la ‘mise à nu’ des segments de DNA à transcrire au niveau des nucléosomes par interaction avec les histones (histone déacétylase).
Lorsque le promoteur du gène est hypo-méthylé, il permet l’activation de la transcription du gène par la DNA polymérase. A l’inverse, lorsque le gène est hyper-méthylé, la transcription du gène va être réprimée.
Ainsi, un gène répresseur de tumeur (type pRb), s’il est hyper-méthylé, va voir sa transcription inhibée et l’impression générale va être celle d’une disparition du rôle du gène. A l’inverse, un oncogène, s’il est hypo-méthylé, va voir sa transcription exagérée, ce qui aboutira à une stimulation de la mitose.

Pronostic et réponse aux traitements

Les tumeurs sporadiques porteuses d'anomalies MSI ont un meilleur pronostic que les cancers coliques habituels, quel que soit le stade de la tumeur. Cet avantage peut être chiffré par un rapport de 0.7 en faveur des malades porteurs de l'anomalie MSI (S. Popat et al).

Après bien des controverses, il semble bien, à l'inverse, que les malades porteurs de cette anomalie MSI ne bénéficient pas d'un traitement adjuvant par 5-FU, qui pourrait même avoir un effet délétère (C.M.Ribic et coll). A l'inverse, in vitro, ils seraient particulièrement sensibles à l'irinotécan, un inhibiteur de la topo-isomérase I, mais les études cliniques attendent encore confirmation (E.Vilar et al).

Compteur français